CH641043A5 - Compositions pharmaceutiques a base d'aryltrifluoroethanol. - Google Patents
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Description
L'invention concerne une composition pharmaceutique à base de composés de formule générale:
(CH2>Î^
(I)
dans laquelle Y représente -CH2-, le groupe N-R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone, R4 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,
n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3, et Z représente de l'oxygène ou du soufre.
Ces composés sont connus et ont déjà été décrits en tant que composés intermédiaires de synthèse, notamment dans la demande de certificat d'addition en France déposée le 27 avril 1978 sous le N° 78.12452 et intitulée «Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoïques et leurs procédés d'obtention». Ils n'avaient jamais été présentés en tant que médicaments.
L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide minéral ou organique — sous forme racémique ou optiquement active—, avec un excipient ou un véhicule inerte thérapeutiquement compatible.
A cet effet, ils sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant au moins un composé de formule générale (I) sous forme racémique ou optiquement active, un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. On utilise de préférence les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, orale ou rectale. Néanmoins, la voie percutanée, permuqueuse ou sublinguale peut également être utilisée.
La posologie utile des composés de formule générale (I) peut varier largement en fonction de l'âge et du poids du sujet et de la sévérité de l'indication thérapeutique. D'une manière générale, la posologie sera de 0,050 à 0,600 g par prise unitaire par voie orale, et de 0,100 à 0,5 g par prise unitaire par voie parentérale ou rectale. La posologie journalière s'échelonne entre 0,100 et 3 g chez l'adulte. 5 De préférence, les formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale renferment de 150 à 300 mg de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'administration par voie parentérale ou rectale renferment de 100 à 200 mg de principe actif.
Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention, on pourra io citer les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules, les sirops ou suspensions buvables, les solutés ou suspensions injectables en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues autoinjectables, ou les suppositoires. Les excipients ou véhicules qui conviennent pour ces formes d'administration sont notamment les i5 amidons, les celluloses modifiées chimiquement, le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique, le phosphate de magnésium, la silice, le silicate de magnésium, le silicate de titane, le talc ou la caséine formolée pour les formes solides; l'eau, les sirops de sucre ou les solutions salines isotoniques pour les formes liquides; le beurre 20 de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol pour les suppositoires.
La production de ces formes pharmaceutiques s'effectue selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie.
A titre de composé actuellement préféré répondant à la formule 25 générale (I), on pourra citer:
le dl-4-(morpholino-4)-l-phényl-2,2,2-trifluoroéthanol, le l-[(4-méthylpipérazinyl)-4-phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol, le dl-(4-hexaméthyléniminophényl)-2,2,2-trifluoroéthanol, le dl-(4-heptaméthyléniminophényl)-2,2,2-trifluoroêthanol. 30 Les formes optiquement actives des composés de formule (I) entrent aussi dans la composition de l'invention.
Il est possible d'utiliser également les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compatible. Toutefois, les sels d'acide 35 incompatibles avec un emploi thérapeutique peuvent servir de moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement.
On pourra citer notamment, comme sels d'addition avec un acide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, les Perchlorates, les hexamétaphosphates ou les silicates. On 40 pourra citer, comme sels d'addition avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate, le dipropylacétate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-méthyl-thiazolidinyl-4-carboxylate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le naphtylsulfonate, le p-toluènesulfonate, le méthanesulfonate, le glu-« cose-1-phosphate ou le glucose-l,6-diphosphate.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, renfermant au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels, manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Elles manifestent en particulier des propriétés anti-inflammatoires et/ou anal-50 gésiques et/ou antipyrétiques.
L'activité anti-inflammatoire est mise notamment en évidence par le test à la carragénine chez le rat. L'activité analgésique est mise en évidence par le test à la phénylbenzoquinone chez la souris. L'activité antipyrétique a été montrée par l'emploi du test d'hy-55 perthermie décrit par J.J. Loux, «Toxicol. and Appi. Pharm.» (1972) 22, 672.
En outre, ces composés ne manifestent qu'une toxicité hépatique ou rénale très faible et les premières manifestations de mortalité apparaissent à des doses très élevées chez la souris, en général supérieu-60 res à 1,5 g/kg. De ce fait, les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en médecine humaine ou vétérinaire en tant que médicament analgésique, antipyrétique ou anti-inflam-matoire.
En tant que médicament analgésique, elles pourront être utilisées 65 pour le traitement des douleurs d'origine chirurgicale (traumatologie, épisodes opératoires en association éventuelle avec d'autres analgésiques ou sédatifs) ou d'origine médicale (douleurs viscérales, douleurs osseuses, douleurs articulaires, douleurs cutanéo-muqueu-
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ses), ainsi qu'en ORL, en stomatologie, en gynécologie ou en pédiatrie.
En tant que médicament antipyrétique, elles trouvent un emploi dans le traitement de tout syndrome fébrile d'origine infectieuse et notamment virale, d'origine parasitaire ou lié à une réaction immunitaire. Chez l'enfant en particulier, les compositions selon l'invention conviennent pour le traitement des convulsions hyperpyréti-ques.
En tant que médicament anti-inflammatoire, les compositions selon l'invention sont utiles dans le traitement des maladies rhumatismales arthritiques ou arthrosiques, comme par exemple la pelvi-spondylite, la périarthrite scapulo-humérale ou la polyarthrite rhu-matoïde.
En outre, les compositions selon l'invention peuvent renfermer un autre principe actif d'action similaire ou synergique, comme par exemple un stéroïde anti-inflammatoire du type cortisonique, un an-ti-inflammatoire du type acide arylacétique ou arylpropionique, des sédatifs comme les barbituriques, des spasmolytiques comme l'iodure de tiémonium, des anti-infectieux comme la chloroquine ou l'amodiaquine, ou des antibactériens comme la pénicilline. Les exemples suivants illustrent l'invention.
Préparation du principe actif
Exemple I:
l-[ ( 4-Mêthylpipêrazinyl)-4-phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol
En opérant au départ de la 4-fluoro-aaa-trifluoroacétophénone et de la méthylpipérazine, on obtient successivement:
la 4-(4-méthylpipérazinyl-l)-aaa-trifluoroacétophénone, F. = 54-55 C, et le l-[4-(4-méthylpipérazinyl-l)-phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol, F. = 192C.
Analyse pour C13H17F3N20 = 274,29:
Calculé: C 56,93 H 6,25 N 10,21%
Trouvé: C 57,04 H 6,36 N 10,20%
Exemple II:
!-[ ( 4-Hexamêthylênimino)phényl]2,2,2-trifluoroéthanol
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple I, on obtient successivement:
la l-[(4-hexaméthylénimino)-2,2,2-trifluoro]acétophénone, et le 1 -[(4-hexamêthylènimino)phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol, F. = 71-72° C.
Analyse pour C14H18F3NO=273,3:
Calculé: C 61,53 H 6,64 N5,12%
Trouvé: C 61,58 H 6,86 N5,07%
Exemple III:
l-[ ( 4-Heptamêthylénimino)phênyl]-2,2,2-trifluoroéthanol
Selon le même mode opératoire que ci-dessus, on obtient successivement:
la l-(4-heptamêthylénimino)-2,2,2-trifluoroacétophénone, et le l-[(4-heptaméthylénimino)phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol, F. = 77°C.
Analyse pour C1SH20F3NO=287,33:
Calculé: C 62,70 H 7,01 N4,87%
Trouvé: C 63,80 H 7,30 N4,89%
Ce composé est légèrement solvaté.
Exemple IV:
l-[Y 4-Pipèridinyl)phènyl]-2,2,2-trifluoroêthanol
Selon le même mode opératoire, on obtient successivement: la l-(4-pipéridinyl)-2,2,2-trifluoroacétophénone, et le l-[(4-pipéridinyl)phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol, F. = 100-104°C.
Analyse pour Cj 3H! 6F3NO=259,27:
Calculé: C 60,22 H 6,22 N 5,40%
Trouvé: C 60,38 H 6,00 N 56,49%
Le composé est soluble dans la quantité stœchiométrique d'acide méthanesulfonique en solution décinormale. Par évaporation, on isole le méthanesulfonate de l-[(4-pipéridinyl)phényl]-2,2,2-trifluoro-éthanol.
Exemple 1 :
Comprimés renfermant 250 mg de l-[4-(4-morpholino)-phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol l-[4-(4-Morpholino)phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol
2,500
kg
Amidon de blé
0,650
kg
Amidon de maïs
0,450
kg
Carboxyméthylcellulose
0,100
kg
Ethylcellulose
0,050
kg
Carbonate de calcium
0,600
kg
Stéarate de magnésium
0,050
kg
Kaolin
0,210
kg pour 10 000 comprimés d'un poids moyen de l'ordre de 0,45 g. Exemple 2:
Suspension buvable renfermant 200 mg de l-[ (4-hexaméthylénimino)-phènyl]-2,2,2-trifluoroéthanol par unité de prise
Principe actif
0,200 g
Saccharose
5g
Sorbitol
2,50 g p-Hydroxybenzoate de méthyle
0,095 g p-Hydroxybenzoate de propyle
0,025 g
Arômes fruits
0,005 g
Gomme adragante
0,45 g
Eau purifiée, qsp
100 ml
Exemple 3:
Suppositoires renfermant 100 mg de l-[(4-méthylpipêrazinyl)-phénylJ-2,2,2-trifluoroéthanol
Principe actif 1 kg
Laque jaune S 0,65 g
Stéarate de polyéthylèneglycol 11,500 kg
Beurre de cacao 7,500 kg pour 10000 suppositoires terminés au poids moyen de 2 g.
Etude pharmacologique des composés actifs a) Toxicité aiguë:
La toxicité aiguë des composés a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche Swiss auxquelles les composés à tester sont administrés par voie buccale à doses croissantes. Les souris sont gardées en observation pendant 8 d et les morts, quand il y en a,
sont dénombrés.
Les doses administrées s'échelonnent entre 800 mg/kg et 4 g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalité qu'à partir de 1,5 g/kg. La dose létale moyenne se situe en général aux environs de 2 g/kg.
b) Détermination de l'effet anti-inflammatoire
L'effet anti-inflammatoire des composés a été déterminé par le test à la carragénine selon la méthode décrite par Winter. Des lots de 10 rats de souche Wistar, préalablement mis à jeun, reçoivent par voie sous-cutanée le produit à essayer en suspension ou en solution dans un solvant aqueux; Zi h après, on injecte dans l'aponévrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carragénine à 1%. Le volume de la patte du rat est mesuré 3 h après l'injection en comparaison avec celui de la patte non traitée. Les produits ont été administrés à des doses comprises entre 20 et 320 mg/kg. D'une manière générale, la dose qui amène une régression de 50% du
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volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150 mg/kg environ.
c) Détermination de l'effet analgésique
L'effet analgésique des composés a été déterminé par la méthode des convulsions après injection péritonéale de phénylbenzoquinone selon la méthode décrite par Hendershot («J. Expt. Pharm.
Therap.» 125 (1959) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie intrapéritonéale une dose de 1 mg/kg de phénylbenzoquinone. Préalablement à cette injection, les souris reçoivent par administration orale, en solution ou en suspension dans un véhicule aqueux, le composé à tester à une dose s'échelonnant entre 25 et 400 mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50% le nombre de torsions par rapport aux témoins qui ne reçoivent que la phénylbenzoquinone est, selon les composés, comprise entre 50 et 100 mg/kg.
Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acétylsalicylique est d'environ 150 mg/kg, celle de la phénylbutazone est de 140 mg/kg et celle du diphenpyramide est d'environ 100 mg/kg.
d) Détermination de l'effet antipyrétique
L'effet antipyrétique des composés de formule générale (I) a été étudié selon le test décrit par J.J. Loux et coll., «Toxicology and Appi. Pharm.», 22, 672 (1972). Dans ce test, on déclenche chez le rat 5 une crise hyperthermique par injection sous-cutanée de levure de bière.
Les composés à tester sont administrés par voie buccale en suspension dans l'eau gommée 19 h après l'administration de levure de bière. Les températures seront relevées 1 à 5 h après l'ingestion à l'aide d'une sonde thermique. Les doses administrées vont de 25 à 200 mg/kg. Les variations de température sont de l'ordre de 2°C chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de bière. Les animaux traités ne manifestent qu'une augmentation limitée de la température, notamment 3 et 4 h après l'ingestion du composé étudié. Les doses les plus élevées entraînent un retour à la température initiale des animaux.
Un lot d'animaux reçoit dans les mêmes conditions une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 à 500 mg/kg. La dose 20 utile est sensiblement double de celle des composés de formule (I).
R
Claims (5)
1. Composition pharmaceutique renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (I'):
( CH 2 ), <CH2>n'
CH - CF. I
Z-H
dans laquelle
Y représente — CH2 —, le groupe N—R4, un atome d'oxygène ou une liaison directe carbone-carbone, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,
n et n', identiques ou différents, représentent les valeurs 2 ou 3,
Z représente de l'oxygène ou du soufre sou? forme racémique ou optiquement active, ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, renfermant en outre un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire.
2
REVENDICATIONS
3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications I ou 2, dans laquelle le principe actif est le l-[4-(4-morpholino)phén-yl]-2,2,2-trifluoroéthanol.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle le principe actif est le l-[(4-méthylpipérazinyl)-4-phényl]-2,2,2-trifluoroéthanol.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle la teneur en composé de formule générale (I') est comprise entre 0,05 et 0,600 g par prise unitaire.
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