CA1169859A

CA1169859A - Procede pour l'obtention de nouvelles trifluoroethylamines substituees

Info

Publication number: CA1169859A
Application number: CA000341479A
Authority: CA
Inventors: Charles Malen; Michel Laubie; Pierre Roger
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1978-12-20
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1984-06-26
Also published as: IL59002A0; OA06415A; JPS5846516B2; GB2044756A; AU5399879A; NL7909200A; BE880743A; ES8101567A1; JPS5592373A; ZA796884B; FR2444673A1; DE2951247A1; IT1164915B; IT7951130A0; FR2444673B1; DE2951247C2; GB2044756B; ES487148A0; US4378366A; AR223997A1

Abstract

D E L A D I V U L G A T I O N L'invention se rapporte à la production de trifluoroéthylamine N-substituée répondant à la formule générale I (I) <IMG> dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou cyclo alcoyle inférieur A est de l'oxygène, du soufre ou de l'azote dans lequel on condense une trifluoro ethyl amine avec un isocyanate ou un isothiocyanate de .omega.-halogenoalcoyle puis cyclise l'Urée ou la thio urée résultante ou bien encore avec une S-methyl isothio urée. Les composés ainsi obtenus ont des propriétés pharmacologiques intéressante. Ils servent de principes actifs dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'hypertension.

Description

~ ~jt~

La présente invention a pour objet de nouvelles trifluoroéthylamines substituees et leurs procedes d'obtention.
Elle a plus particulièrement pour objet des trifluo-roéthylamines dont la fonction amine est substituee par un hétérocycle azote.
L'invention comprend un procéde d'obtention des (trifluoroéthyl) amines de formule générale I.
R - CH - (CF2)~ - CF3 ~1 (CH2)n dans laquelle R est un radical alcoyle inferieur ou cycloalcoyle inferieur, A est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe imino n est egal à 0, 1 ou 2 et m est egal à 0 ou 1 : caracterisé en ce qu'on condense une trifluoroéthylamine de - 15 formule generale II
R - CH - (C~2)~ - C~3 dans laquelle R et m sont definis comme precedemment soit avec un iso cyanate ou iso thiocyanate d'~-halogénoalcoyle : de formule génerale III
A C ~ (C 2~ n 2 (III~
dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode A est de l'oxygène ou du soufre et n' est un nombre entier egal à 1, 2 ou 3/pour former une ~-halogenoalcoyl uree ou -thio uree de formule generale IV
~ - (C~2)~ - C~3 (IV) : 1l N~ - (CH2)n ~ C~2 Hal A

r~

dans laquelle R, A, m, N' et Hal sont définis comme precédemment que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule I' R - CH - (CF2) - CF3 (I') NH ~
~J
dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre R est un radical alcoyle inferieur ou cycloalcoyle inferieur et n et m sont definis comme precedemment que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isomères optiques par salification a l'aide d'un acide optiquement actif.
soit avec une S-methyl iso thio uree cyclique de formule géné-rale V

, ~U~(CH2)n t~') ;~ C 3 ~ ~
. ~

dans laquelle n garde la signification antérieure ~ pour obtenir un compose de formule générale I "
`:~ 15 R - CH - (C~2)~ - CF3 ~ H
::: ~ (~H2)n I"
] 1~

:~ dans laquelle R, m et n sont definis comme precedemment que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide ~: mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif soit avec un thio cyanate de metal alcalin en presence d'un agent d'acylation pour former un acyl thio-uree~de formule gene-~ .
rale VI

-- , , s~
' "'`'"' f3 R - CH - (CF2)m - CF3 (VI) NH - C -NHCOZ

dans laquelle R, m sont définis comme précédemment et Z représente un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux alcoxy inférieurs puis saponifie la N~
acylthiourée en milieu alcalin pour former une thiourée de formule générale VIII
R - CH - (CF2)m - CF3 IH C NH VIII
~\ .
dans laquelle R et m sont définis comme précédemment que l'on transforme par action d'un agent alcoylant en sel de thio-Uronium de formule générale IX

R - CH - (C~2~ - CF3 l ~H - C ~ J X Q~ IX

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment Rl est un radical alcoyle inférieur et X est un anion minéral ou organique monovalent;
puis condense ce dernier avec une alcoylène diamine de formule générale X

2 ( 2) ? 2 X
dans laquelle p est égal à 2, à 3 ou à 4 pour obtenir un composé de formule generale I"' s :~1 . .ll. t3~ ~5 ~3 R - CH - (CF2)m - CF3 1 NH . _ tCH2)P ~
NH ~\\ , I"' dans laquelle la définition de R, m et p demeure inchangée que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques par salification au moyen d'un acide optiquement actif.
Le procédé selon l'invention peut encore être défini par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés:
a) la condensation de l'amine de formule générale II
avec l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule générale III a :~ 10 lieu à une température de l'ordre de 0 à 10 dans un solvant inerte comme un éther linéaire ou cyclique b) la cyclisation de la ~-halogéno alcoyl urée ou thiourée de formule generale IV a lieu par chauffage à une tem-perature comprise entre 50 et 150 de préférence en milieu . 15 aqueux et en presence ou en l'absence d'un accepteur d'hydracide `~ comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou une trialcoy- lamine.
c) la condensation de l'amine de formule genérale II
avec une S-méthyl iso thio-urée cyclique de ~ormule générale V
est effectuée dans un solvant polaire comme la pyridine, le dimethyl formamide, le dimethylacetamide, ou l'hexamethyl "~ phosphorotriamide à une temperature comprise entre 80 et 120.
d) la S-methyl iso-thio-urée est de préférence sous forme salifiée et la condensation fournit un sel de composé de formule genérale I"
e) le thiocyanate de metal alcalin est de préférence le thiocyanate d'ammonium.

~ 5 ~

f) l'agent d'acylation est de préference un chlorure d'acide et plus particulièrement le chlorure d'un acide alipha-tique inférieur, le chlorure de benzoyle ou le chlorure d'un acide benzoique substitué.
g) la saponification de l'acyl thio-urée de formule ` génerale VI est effectuee ~a l'aide d'un hydroxyde de metal alcalin comme par exemple la soude ou la potasse.
h) l'agent d'alcoylation est un halogénure d'alcoyle inferieur, un sulfate d'alcoyle inférieur ou un arylsulfonate d'alcoyle inferieur et de preference l'iodure de methyle ou le sulfate d'ethyle pour obtenir l'iodure ou un sulfate de methyl ou d'ethylthloUronium.
i) la condensation entre le sel de thiouronium de formule générale IX et l'alcoylène diamine de formule générale X est effectuee par chauffage dans un solvant à point d'ebulli-- tion eleve comme par exemple la pyridine, le butanol ou l'isopropanol.
Le dedoublement des composes de formule generale I
peut être effectué par salification au moyen d'un acide chiral comme l'acide d-tartrique, l'acide d-ditoluyl tartrique, l'acide D-dibenzoyl tartrique, l'acide d-camphorique, l'acide NN-diéthyltartramique, 1'acide d glucose phosphorique ou 1'acide d-camphosulfonique.
Le dédoublement peut egalement s'effectuer soit sur le composé de depart de formule genérale II, soit sur un des composés intermédiaires de formule IV, VI ou VIII. Les reactifs de dedoublement sont les mêmes que ceux utilisés pour dédoubler les composés de formule I.
Les composés de formule générale II pour lesquels R
représente un radical cycloalcoyle inférieur, ayant de 3 à 7 . - 6 - ~ ~ ~3~

atomes de carbone, peuvent également etre obtenus au départ d'un composé aromatique de formule XI

( l)q ~ B CH - (CF2)m - CF3 ~I
~2 dans laquelle B est une liaison directe carbone-carbone, un radical CH2, CH=CH ou CH2-CH = CH-Rl est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur et q est un nombre entier variant de 1 à 3,sous forme racémique ou ~ optiquement active que l'on soumet à une hydrogénation 10 catalytique en présence de Nickel de Raney pour former la cycloalcoyléthylamine correspondante.
Cette variante dans l'obtention des composés de formule générale II permet de préparer des composés de départ portant des substituants sur le noyau, 15 comme par exemple des alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur.
Les composés de formule générale II peuvent être préparés d'une mani~er générale au départ d~une trifluorométhylcétone de formule générale XII
: 20 2) CF3 XII

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment que l'on soumet à l'action de l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondant, que l'on réduit en 25 amine par action d'un réducteur métallique, d'un hydrure mixte de métal alcalin ou du diborane.

h, ,~

- 7 ~ 3~5~

Pour autant que l'invention est concernee le terme "alcoyle inférieur" designe une cha~ne hydrocarbonee ayant de 1 à 6 atomes en cha~ne droite ou ramifiee, éventuellement substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy ou un diethylamino. Des exem-ples d'alcoxy inférieur peuvent être un methoxy, un ethoxy, un isopropoxy, un sec butyloxy, un neo pentyloxy, un terbutyloxy, un n-hexyloxy, un ~-ethoxy ~-ethoxy et un ~-diethylamino ethoxy.
Lorsque R est un radical cycloalcoyle, il peut ~etre un radical cyclanique comportant un ou plusieurs substituants alcoyle inferieur ou alcoxy inferieur comme le cyclopropyle, 2,2-diméthylcyclo-propyle, l-terbutylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2,6-diméthylcyclohexyle,

3,4,5-trimethoxycyclohexyle ou cycloheptyle.
Les composes de formule genérale I peuvent `~ être aisement salifies par un acide mineral ou orga-nique co~me par exemple l'acide chlorhydrique, brom-hydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique; 17 acide formique, l'acide acetique, l'acide di n-propyl acetique, 17 acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maleique, l'acide itaconique, l'acide benzoique, l'acide thiazole 5-carboxylique, l'acide nipecotique, l'acide glucose -1 - phosphorique3 l'acide methane sulfoniaue, l'acide ethane sulfonique, l'acide isethionique ou l'acide benzène sulfonique.
La structure des composes de formule gene-rale I comporte au moins un atome de carbone asy-metrique et de ce fait les composes de formule generale I peuvent exister sous forme racémique, soit sous forme dedoublee. Les isomères optiquement -actifs comme les composes racemiques font partie de l'invention.
En outre lorsque R est un radical cycloal-coyle ou un radical alcoyle substitue, il apparait au moins un centre d'asymetrie supplementaire et les composes correspondant peuYent être dedoubles en leurs diastereoisomères cis et trans. Chaque diastereoiso-.
mères peut ensuite être converti en ses enantiomères lévogyre et dextrogyre.
Les composes de formule générale I et leurs sels manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes notamment des proprietes hypotensives.
Les composes de l'invention n'entralnent que des effets neurologiques attenues et peuvent de ce fait être utilises à des fins thérapeutiques comme médica-ment anti~hypertensif sans effets secondaires gênants, comme par exemple de la sédation,une tendance à
l'endormissement ou un état d'analgesie.
L'invention decrit egalement les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose de formule generale I ou un de leurs sels avec un acide mineral ou organique en associa-tion avec un excipient inerte non-toxique, pharmaceu-tiquement acceptable.
L'invention decrit aussi les compositions pharmaceutiques renfermant outre Ull compose de formule generale I ou un de ses sels, un principe actif d'action similaire ou synergistique, comme par . .
, . . .

- 9 ~ g8S~

exemple un agent diurétique ou un antagoniste de ~ l'aldostérone. On peut citer comme exemples de tels ; principes actifs un thiazide ou un sulfamide comme le furosémide ou l'hydrochlorothiazide, la Canrenone ou le Canrenoate de potassium.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus peuvent etre administrées par voie paren-térale, buccale, sublinguale, percutanée ou rectale, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de dragées, d'émulsion ou de solutions buvables, de gouttes, de solutés ou suspensions `~ injectables, de solutions dans un solvant polaire pour usage percutane, de comprimes sublinguaux ou de suppositoires.
- 15 Les solutes ou suspensions injectables peu-vent notamment etre conditionnes en ampoules, en flacons multidoses, ou en seringues auto-injectables.
La posologie utile peut varier dans de larges proportions selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration et l'indication therapeuti-que.
D'une manière usuelle en medecine humaine la posologie unitaire s1echelonne entre 0 mgl et 2 mg et la posologie journalière entre 0 mgl et 5 mg chez l'adulte.
Parmi les composes obtenus selon le procede de l'invention ou pourra citer plus particulierement:
a) les oxazolines de formule generale IA
- C~. - (CF2~m - C~3 ~TH IA

A~ . .
, .

- l o - ~ 5~

: dans laquelle R et m sont definis comme precedemment et notamment ' - la dl 2 ~ L ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl ) : butylamino ¦oxazoline et son chlorhydrate . 5 - la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl ) méthylamino ¦oxazoline (isomère dextrogyre) ; - la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl ) méthylamino ¦ oxazoline (isomère levogyre) . - la dl 2 - ~ ( 1 - pentafluoromethyl 1 -, ~ 10 cyclohexyl ) méthylamino ¦oxazoline ', :
- la dl 2 - (l-trifluorométhyl 1-(4'-methylcy-`~ clohexyl-l') méthylamino oxazoline b) les imidazolines de formule générale IB

. ¦ ( F2)~ CF3 N~ IB
:; 1,' ~ ' ; .
: 15 dans laquelle R et m sont définis comme précédemment et spécifiquement ~ - la 2 - [ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl ) `~ méthylamino ¦ imidazoline c) les thiazolines de formule générale IC
: 20 R - CH - (CF2)~ - CF3 C

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment et spécifiquement - la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl ) méthylamino ¦ thiazoline . ~

~ ;t~

d) les tetrahydropyrimidines de formule générale ID
- CH - (CF2)m - CF3 ~ ID

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment et spécifiquement - la dl 2 - I ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclo-hexyl ) méthylamino ¦tétrahydropyrimidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune fa,con.
_EMPLE I
dl 2 ( ~ - trifluorométhyl éthylamino ) oxazoline et son chlorhydrate Stade A
dl 1- trifluorométhyl éthylamine Après avoir dissout 9gl d'hydrure et lithium et d'aluminium dans 180 ml d'éther, on ajoute en une demi heure environ 15g de ~ trifluoro acétone oxime préalablement dissoute dans 100 ml dléther. On porte le melange réactionnel au reflux sous atmos-phère inerte pendant une heure. Après retour à la temperature ordinaire, on decompose l'excès d'hydrure par addition de soude aqueuse. La phase étherée est sechee sur sulfate de sodium et filtree. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique à 36~ jusqu'à pH
voisin de 2. Le precipité de chlorhydrate qui appa-ra;t est séparé par filtration, lavé à l'éther et , . ., , ....

- 12 ~ 3~

seche sous vide. On recueille ainsi 10 g de dl l-trifluorométhyl éthylamine soit un rendement de 57%.
Le prodult repond aux normes analytiques de la litterature.
L'oxime de la trifluoro acétone est obtenue selon le procede decrit par R.A. Shepard, J. Org Chem. 31 (1966) p.964-5.
Stade ~
N- ( ~-chloroéthyl ) N'-( l-triflurométhyl éthyl ) Uree ; On dissout 5g de chlorhydrate de dl -l-trifluoromethyl éthylamine dans 10 ml de soude 2N
et on epuise la solution aqueuse de base avec 10 ml d'éther à 3 reprises. On ajoute aux solutions etherees reunies une solution de 3 g 1 d'isocyanate de ~-chloroéthyle dans 5 ml d'éther en refroidissant le melange aux environs de 0. On maintient ensuite ssus agitation pendant 12 heures en laissant la temperature de milieu reactionnel remonter vers 15 .
La e chloroéthyl Uree precipite progressive-ment. On la separe par filtration; on lave les cristaux a l'éther glace puis les sèche sous vide.
On obtient ainsi 4g7 de N- ( ~ chloroéthyl ~ N'-(l-trifluorométhyl éthyl) Uree soit un rendement de 77%. Le produit est recristallise pour l'analyse de l'éther isopropylique. Il fond a 108-113 avec sublimation.
Analyse C6 Hlo Cl F3 N20 = 218,57 '' '"I

- 13 ~ B~9 C H N Cl%
Calculé 32,96 4,61 12,81 16,25 Trouvé 33,04 4,57 12,82 16,35 ` Stade C
On met en susp0nsion 3g de N- (~ chloroéthyle) N' (l-trifluorométhyl éthyl) Urée dans 20 ml d'eau et 3,75 ml de triéthylamine. On porte trois heures au reflux du solvant puis on laisse refroidir le milieu à la température ordinaire. On épuise alors à l'ether après avoir acidifié la phase aqueuse. On élimine les phases éthérées et on alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque jusqu'à pH 10. La phase aqueuse est alors épuisée a 3 reprises au chlorure de méthylène. On sépare les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les évapore à
sec sous pression réduite. On recueille ainsi 1.95g de cristaux soit un rendement de 78%.
Le produit est purifié par sublimation sous pression réduite à 55 . Un échantillon pur fond à
102-105 (sublimation).
nalyse C6 Hg F3 N2O = 182 14 C H N%
Calculé 39.56 4.97 15.37 Trouvé39.31 4~96 15.29 La dl 2- ( ~ -trifluorométhyl éthylamino ) oxazoline est soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.
EXEMPLE II
. . . . . .
dl 2 - ~ trifluorométhyl l-cyclopropyl ) méthy-lamino ¦oxazoline.

ij, ' ' Stade A
Cyclopropyl trifluorométhyl cétone.
On met en suspension dans SO ml d'éther 12g5 de tournures de magnésium sous atmosphère d'azote et on ajoute quelques petits cristaux dliode. On intro-duit progressivement 60g5 de bromure de cyclopropyle dissouts dans 400 ml d'éther. L'addition dure environ une heure. On porte ensuite le mélange au reflux du solvant pendant une heure.
On prépare une solution de dérivé lithié de l'acide trifluoro acetique en faisant reagir 4g d'hydrure de lithium sous azote avec 50g5 d'acide trifluoroacetique dans 100 ml d'éther en maintenant la température du melange à zéro par immersion dans un mélange refrigérant glace - sel.
On verse dans la solution de magnésien revenue à température ambiante la solution de sel de lithium de l'acide trifluoroacétique. On refroi-dit le m1ange pendant toute la duree de l'addition pour éviter une trop forte élevation de température.
; Après l'addition de ce réactif, on porte le melange au reflux pendant deux heures puis laisse revenir à 20 environ. On détruit l'excès de magné-sium par addition prudente de 200 ml d'acide chlorhy-drique 6N. La phase organique est décantée, lavee à
l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. On évapore l'éther par distillation fractionnée. La solution épaisse résiduelle est constituée par un mélange de trifluoro méthyl cyclopropyl cétnne et de tetrahydrofurane. Elle est utilisee telle quelle pour le stade suivant:

- 15 ~ ~ ~îS~5 Stade B
Cyclopropyl trifluorométhyl cétoxime La solution tetrahydrofuranique du stade A
est additionnee avec 3g49 de Chlorhydrate d'hydroxy-lamine et 4gl d'acetate de sodium anhydre. On porte au reflux pendant 6 heures puis laisse refroidir. Le melange est place au refrlgerateur pendant une nuit, puis on separe les cristaux d'oxime par fil~ration, lavage à l'eau et sechage sous vide.
La cyclopropyl trifluoromethylcetoxime distille à 55-62 sous 35 mmHg.
Analyse C5 H6 F3 NO = 153.09 C H N%
Calcule39.22 3 95 9.15 Trouve 39.57 3.93 8.79 Stade C
dl (Cyclopropyl trifluorométhyl) méthyl amine La reduction de 9g d'oxime obtenue au stade B selon le mode operatoire de l'exemple I stade A
fournit 7g3 de dl cyclopropyl trifluorométhylamine sous forme de chlorhydrate. Le produit fond à
235-240 (rendement 71%) Analyse C H F N ~ ClH = 175,58 C H N Cl%
Calcule 34.20 5.16 7.97 20.01 Trouve34.39 5.30 7.94 20.17 Stade D
dl N-(~ chloroéthyl) N'- [ (cyclopropyl trifluoromé-thyl) méthyl ¦~ree En operant selon le mode operatoire de l'exemple I stade B, au depart de 3g6 de chlorhydrate de dl (cyclopropyl trifluorométhyl) méthylamine on obtient 4g2 de chloroéthylUrée soit un rendement de 86%. Le produit pur fond a 117-121 (sublimation) Analyse C8 H12 CI F3 NO = 230,62 C H N Cl%
Calculé 39.27 4.9411.45 14.49 Trouvé 39.44 5.0411.36 14.41 Stade E
., dl 2 - [ (~ -trifluorométhyl cyclopropyl) méthylamino¦
oxazoline.
La cyclisation de la ~-chloroéthyl Urée est effectuée selon le même mode opératoire qu'à l'exemple I stade C; au départ de 2g5 de ~-chloro éthyl, on obtient lg55 de dl-2- ¦ (~ -trifluorométhyl cyclo-propyl) méthyl amino ¦ oxazoline soit un rendement de 78%. Le produit de la réaction fond 'a 113-120 (sublim). Pour l'analyse on le purifie par subli-~` mation sous vide (80 environ), on recueille lg3 de produit fondant à 119-121 (sublim).
Analyse Cg ~11 F3 NO2 C H N%
Calculé46.15 5,32 13,45 Trouvé46.21 5,19 13,39 Le produit est aisément soluble dans la quantité calculée d'acide chlorhydrique N/10. Par évaporation du solvant on recueille le chlorhydrate de dl 2- [ (cyclopropyl trifluorométhyl) méthyl amino ¦
oxazoline - 17 - ~ 3~9 EXEMPLE III
_ dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl butylamino ) oxazoline Stade A

4-méthyl l,l,l-trifluoro pentanone En opérant selon le mode operatoire de l'exemple II stade A au depart de 164g4 de 1 - bromo 2 - méthyl propane on obtient la 4 - méthyl 1,1,1 -trifluoro pentanone avec un rendemen~ de 35g6.
Eb 760 = 76-84 ~ ND = 1,346 - Stade B
4 - méthyl 1,1,1 trifluoro pentanone - oxime L'oxime est obtenue selon le procede de l'exemple II stade B avec un rendement de 72%. Le produit reste liquide Eb30 = 74-78 ND = 1,3825 Stade C
dl - 1 - trifluorométhyl 1- (2- méthyl propyl) méthyl amine -La reduction de 25g d'oxime est effectuée selon le mode opératoire de l'exemple I stade A avec un rendement de 77%. L'amine est isolée sous forme de chlorhydrate F = 150-157 (sublim) ; 25 Analyse C6 H12 F3 N.ClH = 191,64 C H N Cl%
Calculé 37.60 6.23 7.31 18.50 Trouve 37.54 6.47 7.30 18.58 Stade D
dl- N - (~ chloroéthyl) ~ 1- trifluorométhyl 1-(2- méthyl propyl) méthyl ¦ Uree f, . . .

- 18 - ~jf3~9 En opérant selon le mode opératoire de l'ex-emple I stade B au depart de 7g de chlorhydrate de dl 1- trifluorométhyl 1- ( 2-méthylpropyl ) méthyla-mine on obtient la ~-chloroéthyl Uree avec un rende-ment de 94% ( F = 63-67 ) apres recristallisation du pentane;le point de fusion est porte ~a 64-67 .
Analyse Cg H16 Cl F3 N20 = 260,67 C H N Cl Calcule 41.46 6.18 10,74 13,60 Trouvé 41.16 6.10 10,73 13,69 Stade E
dl 2 - ( 1 -trifluorométhyl 3 - méthyl butylamino ) oxazoline.
` En opérant selon le mode operatoire de l'ex-emple I stade C au depart de 8g de ~-chloroéthyl Uree du stade D on obtient 5g7 (soit un rendement de 85%) de dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl butylamino ) oxazoline.
Pour l'analyse un échantillon est purifié
par sublimation à 55-60 . Le produit pur fond à
81-85 (avec sublim) La dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl butylamyno ) oxazoline est soluble dans l'acide - chlorhydrique dilué. Par évaporation du solvant on obtient le chlorhydrate.
yse Cg Hls F3 N20 = 224,22 C H N%
Calcule 48,20 6,74 12,49 ; Trouve48,11 6,80 12,40 ,~

. , ' ~

EXEMPLE IV
.
2 - [ (1 - trifluorométhyl 1 -cyclohexyl) méthylamino~
oxazoline tisomère dextrogyre) Stade A
~ - trifluorométhyl cyclohexylméthylamine (isomère levogyre) On charge dans un autoclave 8g2 de ~-trifluorométhyl benzylamine (isomère dextrogyre) 1 à 2g de Nickel de Raney et 180 ml d'acétate d'éthy-le. On porte à l'hydrogénation le mélange à 110 pendant 4 heures sous 180 bars puis on laisse revenir à température ordinaire. On filtre le catalyseur qu'on lave à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle.
Les solutions organiques réunies sont additionnées de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Le chlorhydrate de ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthy-lamine précipite. On l'isole, le lave à l'éther et le sèche sous vide. On obtient ainsi 9g6 de chlorhy-drate soit un rendement de 94%. On repasse à la base partraitement alcalin. La ~-trifluorométhyl cyclohe-xyl méthylamine est purifiée par distillation frac-tionnée.
On recueille 7g de produit pur Ebl8 = 80 ND = 1,4185 ~ ~ ¦ dans l'éthanol ( c = 1% ) 436 _355 3~S~

Stade B
N - (~-chloroéthyl) N'- (~-trifluorométhyl cycl~hexyl) Urée (isomère dextrogyre).
En operant comme à l'exemple I stade B au départ de 3g5 de ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthy-lamine (isomère levogyre) on obtient 4g6 de la ~-chloroéthyl Urée (rendement 85%) fondant à 135-140 avec sublimation).
Analyse Cll Hl8 Cl F3 2 C H N Cl%
Calculé46,07 6982 9,77 12,36 Trouvé45,87 6,07 9,67 12,53 Pouvoir rotatoire (c = 5% éthanol) m ~ c ~ -l24 ; 15 578 + 3l 546 + 36 436 + 66 365 +114 -~ Stade C
2 - ~ (1 -trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino oxazoline (isomère dextrogyre) Au départ de 3g5 de ~-chloroéthyl Urée en operant selon le mode operatoire de l'exemple I stade C on obtient 2gl5 de 2 ¦ (1 - trifluorométhyl 1- cyclohexyl) méthylamino¦ oxazoline (rendement 70%) fondant à 103-107 (sublim). Le produit est purifie par sublimation. Le point de fusion est porte à 104-107.
Analyse Cll H17 F3 2 ~ 21 ~ ;t~ 3 C H N%
Calcule 52,79 6,84 ll,l9 Trouve52,94 6,70 11,04 Pouvoir rotatoire ( c = 1% éthanol ) A m~ ~ 22 578 + 282 546 + 324 436 + 576 365 + 962 10La 2 ~ trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamine ¦ oxazoline est soluble dans l'acide chlorhydrique dilue donnant naissance au chlorhydrate.
Le produit de départ, la ~-trifluorométhyl benzyla- -mine (isomère dextrogyre) est prépare selon le procédé
décrit dans le brevet fran~cais 2,358~890 de la société demanderesse.
La ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthy-lamine (isomère dextrogyre) peut également être ~ obtenue au départ du bromure de cyclohexyle par ; 20 formation du sel de cyclohexyl magnésium correspon-dant, condensation avec l'acide trifluoroacétique pour former la cyclohexyl trifluorométhylcetone selon la méthode décrite par F.E. ~orkes J. org Chem. 32 (1967) 1311-1318.
La cyclohexyl trifluorométhylcétone est convertie en oxime que l'on réduit en (l-trifluoromé-thyl l-cyclohexyl) méthylamine racemique. Cette dernière est dédoublée en ses isomeres optiques par salification par l'acide d-tartrique ou dibenzoyl d-tartrique.

EXEMPLE V
2 - [ ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl ) méthylam$no oxazoline ~isomère levogyre) ED opérant selon le meme mode opératoire qu'à
l'exemple IV au départ de la ~-trifluorométhyl benzy-lamine (isomère levogyre), on obtient successivement:
a) la ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthyl amine (isomère dextrogyre) pouvoir rotatoire ( c =1% ethanol ) ~ ~ [ ~-l22 578 + 167 546 + 19 436 + 385 ; 365 + 515 b) la N- (~-chloroéthyl) N'-( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl méthyl) Urée (isomère levogyre) pouvoir rotatoire ( c = 5% éthanol ) [ ~-l225 578 _ 33 436 - 7l c) 2- [ ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) methyl amino ¦oxazoline (isomère levogyre) point de fusion 104-107 (sublim) pouvoir rotatoire ( c = 1% éthanol) m ~ 22 436 -58l !
~ ,~

~ 3 Analyse Cll H17 F3 2 C H N%
Calcule52,79 6,84 11,19 Trouve52,82 6,76 10,95 EXEMPLE VI
2 - [ ~ l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino imidazoline (isomère levogyre) Stade A
N - C ~ l-cyclohexyl l-trifluorométhyl) méthyl ¦thio Uree On dissout 12g3 de thiocyanate d'ammonium dans 80ml d'acetone et on y ajoute 11, 25ml de chlo-rure de benzoyle en 15 minutes. On porte le melange au reflux du solvant. On a;oute à cette solution une solution de 27g8 de (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) methylamine (isomère dextrogyre) dans 100ml d'acetone.
On porte à nouveau au reflux pendant 2 heures. On evapore ensuite à sec et on reprend le residu dans 25ml de chlorure de méthylène. La phase méthylenique est lavee à l'eau jusqu'à elimination des chlorures puis on l'evapore à sec. Le résidu pesant h7g5 présente une consistance huileuse. Le derive N-~; benzoyle ainsi obtenu est saponifie par 150ml de soude et 250ml d'ethanol à température ambiante pendant 24 heures.
On évapore ensuite l'é~hanol, on reprend le résidu à l'éther qu'on lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres (pH = 7,8 environ).
On seche la phase étheree puis l'evapore à sec. On recueille ainsi 3g de thioUree soit un rendement de 75%.
~ s l~ tjt~5~3 Stade B
Iodure de N - r (l-cyclohexyl l-trifluoromethyl) Méthyl¦isothioUronium (isomère levogyre).
On dissout 27g de thioUree obtenue au stade A
dans 150ml d'acétone anhydre et on y a~oute 15ml d'iodure de méthyle. On porte au reflux pendant 4 heures puis evapore le solvant à sec. On recueille 41g de cristaux fondant à 160-170 (dec). Après recristallisa~ion de l'acétonitrile, on obtient 34g3 de produit pur solt un rendement de 78%. Le produit pur fond à 170 (avec dec).
Analyse C10 H17 F3 N2 Sl C H N S%
Calcule 31,41 4,75 7,32 8,32 Trouve 31,67 4,73 7,89 8,19 p-ouvoir rot-atoire ( c ~ 1% éthanol ) m ~ ~ 22 578 - 3l ; 365 -137 Stade C
2 - r (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino imidazoline (isomère dextrogyre~
On chauffe 21g de l'iodure de méthylisothio Uronium obtenu au stade B avec 3 ml d'éthylène diamine dans 270ml d'alcool isoamy]ique, pendant 6 heures. On laisse ensuite refroidir puis evapore le solvant à sec.
Le residu est repris par le minimum d'acetate d'éthyle à chaud et l'iodhydrate d'imidazoline cristallise par G;? -refroidissement. Après une nuit en glacière, on sépare les cristaux par filtration et les essore. On les reprend par 120ml de soude N et 100ml d'éthanol.
Après 12 heures de contact la base est extraite au chlorure de méthylène. Après evaporation du solvant on obtient 6g3 de 2 - ~ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino ¦imidazoline fondant à
148-157 (sublim). Après recristallisation de l'hep-tane le point de fusion est porte à 154-157 .
Analyse C H 8 F N = 235,18 C H N%
Calcule 52,99 7,28 16,25 Trouvé 53,00 7,33 16,59 EXEMPLE VII
2 - ~ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino tétrahydropyrimidine (isomère dextrogyre).
En opérant selon le mode operatoire de l'exemple VI et en utilisant au stade B 2ml 85 de propylène diamine on obtient la 2 - [ (l-trifluoro-méthyl l-cyclohexyl) méthylamino ¦tétrahydropyrimi-dine (isomère dextrogyre) EXEMPLE VIII
2 - (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino thiazoline (isomère dextrogyre).
On met en solution dans 75ml de diméthyl formamide 7gl de l-trifluorométhyl l-cyclohexylméthy-lamine dextrogyre et 26g d'iodhydrate de 2-méthylthio thiazoline. On porte au reflux pendant une heure puis laisse revenir à température ordinaire. On dilue le mélange réactionnel avec un volume égal d'éther ,~6 isopropylique. On amorce la cristallisation de l'iodhydrate par grattage puis lalsse une nuit en glacière.
On recueille par filtration l'iodhydrate de 2 - ¦ l-trifluorométhyl l-cyclohexyl méthyl amino thiazoline que l'on essore, rince avec quelques ml d'éther isopropylique puis sèche sous vide.
L'iodhydrate est ensuite mis en solution dans l'eau puis transformé en base par addition de carbona~e de soude jusqula franche alcalinité. On épuise la solution aqueuse à trois reprises avec de l'éther isopropylique, réunit les solutions ethérées, les lave à l'eau, les sèche, les filtre, puis les évapore à sec.
On recueille ainsi la 2 ~ C ~-trifluorométhyl cyclohexylméthylamino ¦thiazoline (dextrogyre) qui après recristallisation de l'acétonitrile fond ~a 135-138, Analyse C 1 H 6 F N S = 265,29 C H N S%
Calculé 50,75 4,26 10,77 12,32 Trouvé 50,60 4,37 10,83 12,75 EXEMPLE IX
2 -¦ (l-pentafluoroéthyl l-cyclohexyl) méthylamino oxazoline En opérant selon le mode opératoire de l'ex-emple II on obtient au départ de la pentafluoropro-piophénone décrite par K.T. Duhart J. of Am. Chem Soc.
78 (1956) 2268, les composés suivants:
a~ pentafluoropropiophénone oxime F = 53 et 70 (rendement 75%) . `~

b) (~-phényl pentafluoropropyl) amine racémique Ebl8 = 82-go rendement 70%
le chlorhydrate d'~-phényl (pentafluoropropyl) amine fond à 178-186 c) dl l-cyclohexyl l-pentafluoroéthylméthyl-amine d) 1 - cyclohexyl l-pentafluoroéthyl méthylamine (isomère dextrogyre) e) N- C (l-cyclohexyl l-pentafluoroethyl) méthyl ¦ N'- (~-chloroethyl) Urée (isomère dextrogyre) f) 2- ~ (l-cyclohexyl l-pentafluoroéthyl) méthylamino ¦oxazoline (isomère destrogyre) fondant à 141-143 (isopropanol).
EXEMPLE X
. _ 2- [ (l-pentafluoroéthyl l-cyclohexyl) méthylamino oxazoline racémique.
En utilisant le mode opératoire de l'exemple II au départ de la dl (~-phényl pentafluoropropyl) amine on obtient la 2- [(l-pentafluoroéthyl l-cyclo-hexyl) méthylamino ¦ oxazoline racémique fondant à
115-118 . Ce composé est soluble dans l~acide Chlorhydrique N/10.
AnalYSe C12 H17 F3 2 C H N%
Calculé 47,99 5,70 9,33 Trouvé 48,18 5,09 9,09 EXEMPLE XI
2 ¦ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthyl amino tétrahydropyrimidine (isomère levogyre).

,~,,. ,;~

3~

~ o .~
Au depart de la ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthylamine (isomère dextrogyre) obtenue selon le mode opératoire de l'exemple V stade A, on obtient:
- 18 N- (~-trifluorométhyl ~-cyclohexyl méthyl) N'-benzoylthioUrée (isomères levogyre) par action du thiocyanate d'ammonium en présence de chlorure de benzoyle - la N-(~-trifluorométhyl ~-cyclohexyl méthyl) thiourée (isomère levogyre) par action de la soude sur le derivé benzoylé.
- l'iodure de N-(~-trifluorométhyl ~-cyclohexylméthyl) isothioUronium (isomères levogyre) par action de l'iodure de méthyle - la 2~ trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthyl amino ¦ tetrahydropyrimidine par action de la propylène diamine.
` ` Le compose pur fond a 170-178 (avec sublimation) après recristallisation de ltacetoni-trile. Il est soluble dans l'acide chlorhydrique N/10, donnant naissance au Chlorhydrate.
18 = 18.2 à 578 m~
(c= éthanol) - 21.2 à 546 m~
- 39.7 à 436 m~

Analyse C12 H20 F3 N3 = 263~30 C H N%
Calculé 54,73 7,65 15,96 Trouvé 54,40 7,87 15,82 EXEMPLE XII
dl 2 C l-trifluorométhyl 1-(4'-méthylcyclohexyl-1') méthyl amino ¦oxa~oline.

En utilisant le mode operatoire de l'exemple IV au depart du p.bromotoluène on obtient successive- -ment:
- la p.méthyl ~ trifluoroacétophénone - l'oxlme de la p.méthyl ~-trifluoroacéto-phénone - la p.méthyl phényl ~-trifluoro éthylamine - la C (4-méthyl cyclohexyl) l-trifluorométhyl_¦
méthylamine (melange de diastéreoisomères).
- la N- C (4-méthylcyclohexyl-1) l-trifluoro-méthyl ¦méthyl N'(2-chloroéthyl) Uree - - la dl 2- C l-(4'-méthylcyclohexyl-1') l-trifluoromethyl _¦amino oxazoline (melange de diastereoisomères) fondant à 94-102 (avec sublima-tion).
; 12 19 3 2 C H N%
Calcule 54,49 7,24 10 9 59 Trouve 54,51 7~14 10,46 EXEMPLE XIII
Etude pharmacologique des composes~ selon l'invention a) Détermination de la toxicite aigue La toxicite aiguë a ete determinee par voie intraperitoneale sur des lots de 10 souris de souche Swiss pesant environ 20g, recevant des doses crois-santes du composé selon l'invention à tester.
; Les animaux sont gardés en observation pendant huit jours et les morts, s'il y en a, sont - 30 denombrés. La dose léthale moyenne est déterminée i s,~S~

graphiquement selon la methode de Tainter et Miller.
Les composes selon l'invention ont eté admi-nistres à des doses s'echelonnant de 20 à 200 mg/kg.
La dose lethale moyenne est en general de l'ordre de 200 mg/kg. A cette dose les animaux manifestent de la sedation et de la pilo-erection.
b) Déterminati~on de l'activité hypotensive Les composés de l'invention ont été admi-nistrés par voie intraveineuse à des lots de chiens anesthésiés au prealable au Nembutal, à des doses s'echelonnant de 0,005 mg/kg à 0,5 mg/kg.
Aux doses les plus faibles (5 et 10 ~/kg) la baisse de la pression arterielle est transitoire mais le rythme cardiaque est diminue d'une manière significative pendant 30 mn.
Des doses plus elevees amènent une legère augmentation de la pression puis une diminution sensible de la pression arterielle. La diminution du rythme cardiaque peut atteindre 50% de la valeur observee chez les animaux temoins.
c) Recherche d'un effet n-eurologique Sur la souris cn des doses de 1 e~ 2 mg/kg par voie intraperitoneale entralnent une réduction de la motricité 9 de la temperature corporelle et de la ' 25 prise de nourriture et de boisson.
Sur le rat LE des doses comparables amènent de l'agitation et de la pilo-erection, des doses plus elevees amènent une diminution de la motricité et de la force musculaire.

~ 9 Sur le chat des composés selon l'invention provoquent initialement de l'agitation puis une légère dépression.
Les composés selon l'invention apparaissent donc comme des stimulants des récepteurs nor-adrénergiques centraux provoquant une inhibition du tonus sympathique, de l'hypotension et de la bradycardie. Ils sont actifs aussi bien par voie parentérale que par voie buccale.
EXEMPLE XIV
Comprimés à 1 mg de principe actif 2 - ¦ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino ¦
oxazoline (isomère levogyre) lg Amidon de blé 40g - 15 Amidon de mais 15g `~ Stéarate de magnésium 20g Silicate de magnésium 15g ` Silice colloidale 7g50 Ethyl Cellulose 2g Polyvinylpyrrolidone 4g pour mille comprimés pesant environ OglOO.
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Claims

LES RÉALISATIONS DE L'INVENTION AU SUJET DESQUELLES UN
DROIT EXCLUSIF DE PROPRIÉTÉ OU DE PRIVIL?GE EST REVENDIQUÉ
SONT DÉFINIS COMME SUIT:

1. Un procédé d'obtention des trifluoroéthylamines N-substitués de formule générale I

I

dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle inférieur ayant de 3 à 7 atomes de carbone, A est un atome d'oxygène, de soufre ou un radical imino, n est égal à zéro ou un et m est égal à zéro ou un caractérisé en ce que l'on condense une trifluoroéthylamine de formule générale II

II

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment, - soit avec un iso cyanate ou iso thiocyanate d'.omega.-halogé-noalcoyle de formule générale III

A = C = N - (CH2)n' - CH2Hal III

dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode, A est de l'oxygène ou du soufre et n' est un nombre entier égal à 1 ou 2 pour former une .omega.-halogénoalcoyl urée ou -thio urée de formule générale IV
IV
dans laquelle A, R, m et n' sont définis comme précédemment que l'on cyclise par chauffage en un composé de formule I' I' dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre R est un radical alcoyle inférieur ou cyclo-alcoyle inférieur et n et m sont définis comme précédemment, - soit on condense la trifluoroéthylamine de formule générale II définie ci-dessus avec une S-méthyl iso thio urée cyclique de formule géné-rale V

V

dans laquelle n garde la signification antérieure pour obtenir un composé de formule générale I"

I"

dans laquelle R, m et n sont définis comme précédemment - soit on condense la trifluoroéthylamine de formule géné-rale II définie ci-dessus avec un thio cyanate de métal alcalin en présence d'un agent d'acylation pour former une acyl thio urée de formule générale VI

VI

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment et Z représente un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux alcoxy inférieurs puis sapo-nifie la N-acyl thio urée en milieu alcalin pour former une thio urée de formule générale VIII

VIII
dans laquelle R et m sont définis comme précédemment que l'on transforme par action d'un agent alcoylant en un sel de thio-uronium de formule générale IX

IX

dans laquelle R et m sont définis comme précédemment R1 est un radical alcoyle inférieur et X est un anion minéral ou organique mono-valent,puis condense ce dernier avec une alcoylène diamine de formule générale X

2HN - (CH2)p - NH2 X

dans laquelle p est égal à 2 ou 3 pour obtenir un composé de formule générale I"' I"' dans laquelle la définition de R, m et p demeure inchangée, les composés de formule I', I" et I"' peuvent être, si néces-saire, salifiés par addition d'un acide minéral ou organi-que ou dédoublés en ses isomères optiques par salification au moyen d'un acide optiquement actif.

2. Les trifluoroéthylamines N-substituées de formule générale I

I

dans laquelle A, R, n et m sont définis comme dans la reven-dication 1, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organi-que chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chi-miques évidents.