CA2214572A1 - Nouveaux derives de l'ethyl-1 dihydro-1,2-oxo-2 methylamino-3 quinoxaline, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant - Google Patents
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Abstract
The present invention relates to novel derivatives of ethyl-1 dihydro-1,2 oxo2 methylamino-3 quinoxaline having general formula (I), wherein R1 is hydrogen or methyl group, and the salt thereof with pharmaceutically acceptable acids. It also relates to their utilization as drugs useful particularly in the treatment of diseases such as chronic obstructive bronchopneumopathies, particularly asthma, respiratory insufficency, emphysema. Finally, it relates to pharmaceutically compositions containing them.
Description
. CA 02214572 1997-08-29 wo 96116928 PCT/F~96~00372 NOUVEAUX DER~VES DE L'ETHYL-l DIHYD~0-1,2 OX~2 MErHyLAMlN~3 QUINOXA l INE, ~EUR UTrLlSATION A TITRE DE MEDICAMENT
ET LES COMPOSITIONS P~A~4CEUTIQUES ~ FS COMP~ENANT
s La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveau,~; composés chimiques et leur application en tant que médicaments.
La demanderesse a décrit antérieurement une série de composés à
aclivité bronchodilatatrice (brevet PIERRE FABRE l\~lEDICA~IENT FR-2 696 ~6 du 7/10/9~).
Cette précédente invention couvre des composés de formule générale I
R, ~N~N~
N O
~0 dans laquelle - R1, R~ représentent, indépendammenl l'un de l'autre, l'hydrogèlle ou un radical alcoyle en C1-C~ linéaire ou ramifié, - R3 représente un groupement alco~le, alcénvle ou hvdro~ivalcovle, en C3-C6 linéaire ou ramifié.
La présente invention concerne spécifiquement les composés de formule genérale I pour lesquels:
- R1 représente l'hydrogèlle ou le groupe méthyle, - R~ représente le groupe méthyle, et 30 - R3 représente le groupe éthyle.
En outre, I'invention couvre les sels des composés de formule générale I définis ci-dessus avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention se démarquent de l'art antérieur et notamment des composés de la meme famille chimique décrits 3~ précédemment par la demanderesse, par leur forte solubilité en milieu aqueu~;.
CA 02214~72 1997-08-29 WC~ g6~6g28 ' PC~/F~g6~00312 En effet, les composés de l'invention possèdent une solubilité dans l'eau à 75~C supérieure ou égale à 5 % contre une solubilité inférieure ou égale à 0,1 % pour les composés décrits antérieurement et les produits pour lesquels R3 = méthyle. Cette propriété inattendue confère en outre à ces S produits une augmentation de leur biodisponibilité et de leur durée d'action.Les composés de la présente invention se caractérisent égalèment par la mise en évidence, in vivo, de propriétés anti-inflammatoires sur un modèle d'inflammation allergique bronchique provoquée chez le rat Bro-~n Norway Les composés réduisent notamment l'éosinophilie bronchique.
Les e~;emples ci-après illustrent l'invel1tiol1 sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses centésimales ainsi que les spectres infrarouge et R~IN
confirment la structure des produits obtenus.
EXEMPLE 1:
Chlorhydrate d'éthyl-l dihydro-1,2 oxo-:2 méthylamino-3 quinoxaline 1) Ethyl-l dihvdro-1,2 o.~;o-2 quino~aline carbo.~;~late d'éth~le-3.
A une suspension de 18,25 g (0,08~ mole)~d'hydro.~ -7 quino,~;aline carbo.~:ylate d'éthvle-3 dans 300 ml d'acétone, on ajoute 11,55 g 20 (0,08~ mole) de carbonate de potassium, 12,6 ml (0,096 mole) de sulfate d'éthyle, et on chauffe le tout 1 heure à reflu.~;. Après évaporation du solvantsous vide, la masse résiduelle est e.~;traite à l'éther éth~liquc. Les sels minéraux sont alors filtrés, et le filtrat é~aporé sous vide. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée sur colonne de silice. L'élution par un mélange acétate 25 d'éthyle-he.~;ane 30-70 fournit, après évaporation, 12,~1 g (rendement 60 %) de composé sous forme de cristau.~; blanc cassé
F= 80-81~C
CCM: Rf = 0,30 (acétate d'éth~le- he~;ane 30-70).
ET LES COMPOSITIONS P~A~4CEUTIQUES ~ FS COMP~ENANT
s La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveau,~; composés chimiques et leur application en tant que médicaments.
La demanderesse a décrit antérieurement une série de composés à
aclivité bronchodilatatrice (brevet PIERRE FABRE l\~lEDICA~IENT FR-2 696 ~6 du 7/10/9~).
Cette précédente invention couvre des composés de formule générale I
R, ~N~N~
N O
~0 dans laquelle - R1, R~ représentent, indépendammenl l'un de l'autre, l'hydrogèlle ou un radical alcoyle en C1-C~ linéaire ou ramifié, - R3 représente un groupement alco~le, alcénvle ou hvdro~ivalcovle, en C3-C6 linéaire ou ramifié.
La présente invention concerne spécifiquement les composés de formule genérale I pour lesquels:
- R1 représente l'hydrogèlle ou le groupe méthyle, - R~ représente le groupe méthyle, et 30 - R3 représente le groupe éthyle.
En outre, I'invention couvre les sels des composés de formule générale I définis ci-dessus avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention se démarquent de l'art antérieur et notamment des composés de la meme famille chimique décrits 3~ précédemment par la demanderesse, par leur forte solubilité en milieu aqueu~;.
CA 02214~72 1997-08-29 WC~ g6~6g28 ' PC~/F~g6~00312 En effet, les composés de l'invention possèdent une solubilité dans l'eau à 75~C supérieure ou égale à 5 % contre une solubilité inférieure ou égale à 0,1 % pour les composés décrits antérieurement et les produits pour lesquels R3 = méthyle. Cette propriété inattendue confère en outre à ces S produits une augmentation de leur biodisponibilité et de leur durée d'action.Les composés de la présente invention se caractérisent égalèment par la mise en évidence, in vivo, de propriétés anti-inflammatoires sur un modèle d'inflammation allergique bronchique provoquée chez le rat Bro-~n Norway Les composés réduisent notamment l'éosinophilie bronchique.
Les e~;emples ci-après illustrent l'invel1tiol1 sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses centésimales ainsi que les spectres infrarouge et R~IN
confirment la structure des produits obtenus.
EXEMPLE 1:
Chlorhydrate d'éthyl-l dihydro-1,2 oxo-:2 méthylamino-3 quinoxaline 1) Ethyl-l dihvdro-1,2 o.~;o-2 quino~aline carbo.~;~late d'éth~le-3.
A une suspension de 18,25 g (0,08~ mole)~d'hydro.~ -7 quino,~;aline carbo.~:ylate d'éthvle-3 dans 300 ml d'acétone, on ajoute 11,55 g 20 (0,08~ mole) de carbonate de potassium, 12,6 ml (0,096 mole) de sulfate d'éthyle, et on chauffe le tout 1 heure à reflu.~;. Après évaporation du solvantsous vide, la masse résiduelle est e.~;traite à l'éther éth~liquc. Les sels minéraux sont alors filtrés, et le filtrat é~aporé sous vide. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée sur colonne de silice. L'élution par un mélange acétate 25 d'éthyle-he.~;ane 30-70 fournit, après évaporation, 12,~1 g (rendement 60 %) de composé sous forme de cristau.~; blanc cassé
F= 80-81~C
CCM: Rf = 0,30 (acétate d'éth~le- he~;ane 30-70).
2) Acide Ethyl-1 dihydro-1,2 o.~;o-2 quino.~;aline carbo.~;ylique-3.
Une solution de 13,79 g d'es-er précédent (0,056 mole) dans 50 ml d'éthanol à 95~ et 56 ml de soude 2N (0,112 mole) est agitée 30 minutes à
60~C. Après refroidissement, acidification par addition d'une solution d'acide chlorhvdrique N, la suspension obtenue est glacée pendallt une heure. Les cristau.~ sont alors filtrés, lavés à l'eau, à l'éthanol puis séchés sous vide a35 50~C. On récupère ainsi 10,38 g d'acide, sous forme de paillettes jaunes.
Rendement 85 %, F= 182~C.
CCI~I: Rf = 0,65 (méthanol- chloroforme 50-50).
CA 02214j72 1997-08-29 W~ 96126928 PCT/F~ 00312
Une solution de 13,79 g d'es-er précédent (0,056 mole) dans 50 ml d'éthanol à 95~ et 56 ml de soude 2N (0,112 mole) est agitée 30 minutes à
60~C. Après refroidissement, acidification par addition d'une solution d'acide chlorhvdrique N, la suspension obtenue est glacée pendallt une heure. Les cristau.~ sont alors filtrés, lavés à l'eau, à l'éthanol puis séchés sous vide a35 50~C. On récupère ainsi 10,38 g d'acide, sous forme de paillettes jaunes.
Rendement 85 %, F= 182~C.
CCI~I: Rf = 0,65 (méthanol- chloroforme 50-50).
CA 02214j72 1997-08-29 W~ 96126928 PCT/F~ 00312
3) Ethyl-l dih~dro-1,7 oxo-7 terbuto~ycarbonylamino-3 quino~aline.
Une solution de 11,40 g (0,05777 mole) de l'acide obtenu ci-dessus, 15,1 ml de triéthylamine (0,11 mole), 73,1 ml (0,105 mole) de S diphénylphosphorylazide dans 350 ml de tertiobutanol est chauffée pendant 6 heures à reflu~;. Après évaporation du solvant, l'huile résiduelle est reprise par une solution de bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. 1~
phase organique est la~ée à l'eau, à l'eau salée, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le solide obtenu est trituré dans l'éther 10 éthylique, filtré, lavé et séché pour donner 9,07 g de cristaux blancs (rendement 60 %) fondanl a 98~C.
CCM: Rf = 0,~3 (acétate d'éthyle - hexane 30-70).
~) Chlorhydrate d'éthyl-l dih~dro-1,7 o.~;o-7 méthylamillo-3 quino.~;aline 1.
Une solution de 8,68 g t0,03 mole) de carbarnate précédent dans 100 ml de tétrahydrofurane est agitée 7~ heures à température ambiante en présence de 3,~ ml de sulfate de méth~le, 91 ml de soude 6N et 68~ mg de chlorure de benzyltriéthylammonium Après é~aporation du solvant, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthvle Après lavage à l'eau, séchage sur sulfatc de sodium et évaporation sous vide, I'huile récupérée (N-méthvlcarbamate intermédiaire) est traitée par une solutioll de 50 ml d'acide chlorhydrique 6N pend~nt 7 heures à 60~C. Cette solution est ensuite ~ersée sur de la glace et neutralisée _5 par addition de soude 6N. Le solide formé est e~trait à l'acétate d'éthyle, la solution est séchée puis on ~ ajoute une solution éthanolique de gaz chlorhydrique; le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché.
On récupère ainsi 6,40 g (rendement = 89 %) de composé (1) sous forme de cristau,~ blancs F= 171~C
CC~I: Rf= 0,35 (acétate d'éthyle - he.~;ane 30-70) EXEMPLE 2:
Chlorhydratc d'éthyl-l dihydro-1,2 oxo-2 dimé~hylamiIlo-3 quinoxaline, 2.
On agite pendant une heure à température ambiante 7,1~ g (0,009 mole) de composé (1) dans 15 ml de N,N diméthylacétamide en présence de 0,~, g d'hydrure de sodium à 60 %. On ajoute ensuite 1,5 I ml (0,075 mole) W0 96126928 PCT/F~96~00312 d'iodure de méth~le et on chauffe 1 heure à 60~C. Après évaporation du solvant sous vide, le chlorhydrate est obtenu comme dans l'e,~:emple précédent. On isole 1,96 g de cristau~ blancs (rendement = 86 %), F =
130-131~C. CCM: Rf = 0,39 (toluène - acétate d'éthyle 95-0~).
s SOLUBILITES
Les solubilités dans l'eau à 75~C des composés de l'invention 1 et _ sont comparées dans le tableau I à celles des composés correspondanls ~i à 6 décrits et revendiqués, antérieurement (FR-A-7 696 456) et / décrit par J.WCLARK-LEWIS (J. Chem. Soc. 19~7, 47).
Tableau I
15Composés R 1 R2 R3 Sel Solubilité
CH3 H C2H,, HCl 5 %
2 CH3 CH3 C2H,, HCI 10 %
3 CH3 H nC3H7 HCI < 0.1%
Une solution de 11,40 g (0,05777 mole) de l'acide obtenu ci-dessus, 15,1 ml de triéthylamine (0,11 mole), 73,1 ml (0,105 mole) de S diphénylphosphorylazide dans 350 ml de tertiobutanol est chauffée pendant 6 heures à reflu~;. Après évaporation du solvant, l'huile résiduelle est reprise par une solution de bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. 1~
phase organique est la~ée à l'eau, à l'eau salée, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le solide obtenu est trituré dans l'éther 10 éthylique, filtré, lavé et séché pour donner 9,07 g de cristaux blancs (rendement 60 %) fondanl a 98~C.
CCM: Rf = 0,~3 (acétate d'éthyle - hexane 30-70).
~) Chlorhydrate d'éthyl-l dih~dro-1,7 o.~;o-7 méthylamillo-3 quino.~;aline 1.
Une solution de 8,68 g t0,03 mole) de carbarnate précédent dans 100 ml de tétrahydrofurane est agitée 7~ heures à température ambiante en présence de 3,~ ml de sulfate de méth~le, 91 ml de soude 6N et 68~ mg de chlorure de benzyltriéthylammonium Après é~aporation du solvant, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthvle Après lavage à l'eau, séchage sur sulfatc de sodium et évaporation sous vide, I'huile récupérée (N-méthvlcarbamate intermédiaire) est traitée par une solutioll de 50 ml d'acide chlorhydrique 6N pend~nt 7 heures à 60~C. Cette solution est ensuite ~ersée sur de la glace et neutralisée _5 par addition de soude 6N. Le solide formé est e~trait à l'acétate d'éthyle, la solution est séchée puis on ~ ajoute une solution éthanolique de gaz chlorhydrique; le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché.
On récupère ainsi 6,40 g (rendement = 89 %) de composé (1) sous forme de cristau,~ blancs F= 171~C
CC~I: Rf= 0,35 (acétate d'éthyle - he.~;ane 30-70) EXEMPLE 2:
Chlorhydratc d'éthyl-l dihydro-1,2 oxo-2 dimé~hylamiIlo-3 quinoxaline, 2.
On agite pendant une heure à température ambiante 7,1~ g (0,009 mole) de composé (1) dans 15 ml de N,N diméthylacétamide en présence de 0,~, g d'hydrure de sodium à 60 %. On ajoute ensuite 1,5 I ml (0,075 mole) W0 96126928 PCT/F~96~00312 d'iodure de méth~le et on chauffe 1 heure à 60~C. Après évaporation du solvant sous vide, le chlorhydrate est obtenu comme dans l'e,~:emple précédent. On isole 1,96 g de cristau~ blancs (rendement = 86 %), F =
130-131~C. CCM: Rf = 0,39 (toluène - acétate d'éthyle 95-0~).
s SOLUBILITES
Les solubilités dans l'eau à 75~C des composés de l'invention 1 et _ sont comparées dans le tableau I à celles des composés correspondanls ~i à 6 décrits et revendiqués, antérieurement (FR-A-7 696 456) et / décrit par J.WCLARK-LEWIS (J. Chem. Soc. 19~7, 47).
Tableau I
15Composés R 1 R2 R3 Sel Solubilité
CH3 H C2H,, HCl 5 %
2 CH3 CH3 C2H,, HCI 10 %
3 CH3 H nC3H7 HCI < 0.1%
4 CH3 CH3 nC3H, HCI <0.1%
CH3 H nC~Hg HCI < 0. 1%
6 CH3 CH3 nC~H9 HCI < 0. 1%
7 CH3 1-1 CH3 HCI < 0. 1%
EXPERIMENTATIONS BIOLOGIQUES
1 - Etude Pharmacolo~ique a) Activité s~asmolvtique sur trachée isolée de coba~e, in vitro Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tallt qu'agents spasmolytiques bronchiques.
A cet effet, les composés ont été étudiés pour leur effet antagoniste des contractions provoquées par l'histamine selon le protocole 3~ suivant.
CA 02214j72 1997-08-29 WC~ 96J26928 PCT/FR96/00312 s Un morceau de trachée de cobaye tricolore m~le de 400 g en moyenne est découpé en spirale et monté (7,5 cm environ) dans une cuve à
organe isolé thermostatée à 37~C et remplie de tyrode o.~;ygéné. On enregistre les contractions isométriques provoquées par l'histamine grâce à un capteur UC7 Gould Statham (Gould Inc. O,~;nard, California, USA) ou UF1 Palmer Bioscience relié à un enregistreur potentiométrique (Linseiss, Selb, RFA).
Au début de l'e,~;périellce, le lambeau de trachée est soumis à
une tension de 1 g et laissé au repos durant 1 h.
On utilise le chlorhydrate d'histamine à la concentration de 10 ~g/ml (concentration provoquant en général une contraction ma.~;imale).
La concentration d'agent utilisé entraîne des contractions qui devienllent ma~;imales au bout de 5 à 15 mn et se maintiennenl en palier ensuite. Une concentration du produit étudié est administrée pour chaque contraction, et le produit est laissé au contact de la trachée durant ~ mn. On mesure l'inhibition éventuelle obtenue au bout de ce temps (pourcentage de variation de l'amplitude de la contraction). La trachée est ensuite lavée durant 15 secondes et laissée au repos durant 10 mn environ ( temps nécessaire au retour au tonus de base) a~ant de provoquer ùne nouvelle contraction.
Le composé :), insoluble dans l'eau esl dilué dans 0,178 % (v/~) (concentration finale dans le bain) de diméth~l sulfo.~de (DI~ISO). Cette concentration de Dl'~ISO n'entraille aucun effet v is-à-vis des contractions du médiateur étudié.
Les concentrations inhibitrices 50 9~o (IC50) SOllt calculées en 75 utilisant un programme SAS (Statistical Anal~sis S~stem) inspiré de Bliss et Cattel (BLISS C.l. et CAlTEL l~lcK. Biological Assa~ Aml. I~e~. Physiol. ~, 1,79, 1943).
Les résultats obtenus sur les composés 1 et 7 de la présente invention sont reportés comparativement au compose 5 représentatif de la 30 série décrite antérieurement dans le tableau Il.
CA 02214j72 1997-08-29 W~> 96126928, PCT/FR96/(7~312 . . 6 Tableau II
Histamine Composé N~ IC50 (~g/ml3 1 3.8 2 8.8 ~.3 b) Acti~ité bronchodilatatrice. in vivo: test d'e~;position à un aérosol d'histamine chez le cobave vi~ile Des coba)~es Dunl;in Hartle~ males de 300 - 3~0 g sont places dans une enceinte circulaire en verre de 8 l de v olume. Les coba~es sont e.~;posés à un aérosol de dichlorh~drate d'histamine à 1 Yo (P/V) généré par un aéroliseùr Jouan (Paris) entrainant la formation de particules sèches de 3 ~Im et alimenté par de l'air comprimé à un débit horaire de 78 ml sous une pression de 1 bar.
On mesure le temps où l'animal tombe sur le flanc (temps de pré-convulsions). A ce rnoment, l'animal est retiré de l'eliceinte et la mortalité éventuelle dans les 10 min est notée, La durée ma,~;imum 20 d'e.~;position à l'aérosol est de 3 min.
Les animau.~; sont traités avec les produits à étudier par voie intrapéritonéale 15 min avallt le test ou par voie orale 1 h a~anl le test. Pourl'administration par voie orale, les produits sont solubilisés dans l'eau distillée (produits solubles, I et II) ou mis en suspension dans Ull mélange ~5 t~veen 80 et eau distillée (produit 111). Pour l'administration par voic intrapéritonéale, les produits SOllt solubilisés dans du NaCl à 9 %O (P/V) ou mis en suspension dans un mélange t-veen 80 et l~laCl à 9 %O. Les animau,~; témoins reçoi~ent le sol~ant seul approprié dans les conditions d'administration identiques à celles des animau,~; traités. Le volume administré est toujours de 30 10 ml/};g. L'activité protectrice éventuelle des produits est quantifiée par l'é~aluation des animau.~; protégés en comparaison des animau,~; témoins respectifs, Lorsque cela était possible ulle DE~o (dose efficace chez ~0 % des animau.~;) était déterminée (tableau 111).
WO 96~26928 PCT/F~96~003~2 Tableau III
DE50 ip DE50 P~
Composé N~ (m~/k~) (m~/k~ po/ip 1 9.7 8.~ 0.9 8.6 71 2.4 -Les rapports des DEsO po/ip mettent en évidence une augmentation de la biodisponibilité du produit 1 obj et de la présente invention, administré par voie orale.
On observe en ou~re une durée d'actioll d'en~iron ~ heures pour le composé 5 er supérieure à 8 heures pour le composé 1.
c) Test d'inflammation aller~ique bronchique Les composés de l'invention on~ été testés sur le modèle de l'inflammation allergique bronchique provoqué chez le rat Bro-~ n Non~ a~
(J. P. TARAYRE, I\I. ALIAGA, 1~1. BARBARA, N. TISSEYRE, S. VIEU, J
TISI~IE-VERSAILLES: I\lodel of bronchial allergic inflammation in Bro~n Nor~a~ rat. Pharmacological modulation. Int. J. Immunopharm~1997, 1~, 5, 8~7-85~ ).
20Ce modèle reproduit chez le rat L3ro~n Non~ay l'éosinophilie bronchique obtenue chez le malade asthmatique atopique 7~ h après l'inhalation d'allergene (DE I~IONCHY J.G.R., I~UFFI~IAN H.F., VENGE P., KOETER G.H., JANSEN H.~l., SLUITER H.J., DE VRIES L Arn. Rcv. Resp. Dis. 131, 373-376, 198~).
Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale S min et S h après l'e.~;position à l'aérosol d'antigène (ovalbumine). Le nombre d'éosinophiles bronchiques est déterminé après recueil par lavage bronchoalvéolaire 7~ h après l'e.~;position à l'antigène. La réduction éventuelle des éosinophiles bronchiques par les composés e.~;périmentés est 30quantifiée en comparaison de témoins recevant seulement le solvant dans les memes conditions d'administration (tableau IV).
CA 02214~72 1997-08-29 W 096~26928 PCrnFR96100312 Tableau IV
Dose Inhibition (%) de Composé n~ m~/k~ (~c 2) l'éosinophilie bronchique S 1 ~ 57 2 - Applications thérapeutiques.
Les composés de l'invention sont des bronchodilatateurs qui 10 peuvent être utilisés pour le traitement des maladies telles que les bronchopneumopathies obstructives chroniques, l'insuffisance respiratoire, I'emphysème.
Les composés de l'invention pourront être nolamment utilisés dans le traitement de l'asthme. Ces dernières années, le role de l'inflammation 15 dans la détérioration de la muqueuse bronchique a eté bien démontré dans cette pathologie. Les éosinophiles sanguins qui s'accumulenl dans la muqueuse et la lumière bronchique apparaissent les principales sources des médiateurs qui provoquent cette inflammation dans l'asthme (GLEICH G.J.
The eosinophil and bronchial asthma: current understanding. J. Allerg~
_0 Clin. Lrnmunol. 85, ~77-~36, 1990).
L'adjonction de propriétés anti-inflammatoires au~; proprietés bronchodilatatrices des composés revendiqués pourra permettre leur utilisation en traitement chronique dans l'asthme.
Les compositions pharmaceutiques conlienllellt comme principe _5 actif au moins Ull composé défini selon l'inventioll associé a Ull support pharmaceutique inerte ou autre véhicule pharmaceutiquement acceptable ou tout autre e~;cipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent etre sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale, ou locale, par e,~;emple sous la forme de capsules, 30 comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, aérosols ou solutions pulvérisables, et contenir les e,~;cipients appropriés.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revelldicatiolls 1 35 ou 7 associé à Ull autre principe actif.
La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1 000 mg.
CH3 H nC~Hg HCI < 0. 1%
6 CH3 CH3 nC~H9 HCI < 0. 1%
7 CH3 1-1 CH3 HCI < 0. 1%
EXPERIMENTATIONS BIOLOGIQUES
1 - Etude Pharmacolo~ique a) Activité s~asmolvtique sur trachée isolée de coba~e, in vitro Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tallt qu'agents spasmolytiques bronchiques.
A cet effet, les composés ont été étudiés pour leur effet antagoniste des contractions provoquées par l'histamine selon le protocole 3~ suivant.
CA 02214j72 1997-08-29 WC~ 96J26928 PCT/FR96/00312 s Un morceau de trachée de cobaye tricolore m~le de 400 g en moyenne est découpé en spirale et monté (7,5 cm environ) dans une cuve à
organe isolé thermostatée à 37~C et remplie de tyrode o.~;ygéné. On enregistre les contractions isométriques provoquées par l'histamine grâce à un capteur UC7 Gould Statham (Gould Inc. O,~;nard, California, USA) ou UF1 Palmer Bioscience relié à un enregistreur potentiométrique (Linseiss, Selb, RFA).
Au début de l'e,~;périellce, le lambeau de trachée est soumis à
une tension de 1 g et laissé au repos durant 1 h.
On utilise le chlorhydrate d'histamine à la concentration de 10 ~g/ml (concentration provoquant en général une contraction ma.~;imale).
La concentration d'agent utilisé entraîne des contractions qui devienllent ma~;imales au bout de 5 à 15 mn et se maintiennenl en palier ensuite. Une concentration du produit étudié est administrée pour chaque contraction, et le produit est laissé au contact de la trachée durant ~ mn. On mesure l'inhibition éventuelle obtenue au bout de ce temps (pourcentage de variation de l'amplitude de la contraction). La trachée est ensuite lavée durant 15 secondes et laissée au repos durant 10 mn environ ( temps nécessaire au retour au tonus de base) a~ant de provoquer ùne nouvelle contraction.
Le composé :), insoluble dans l'eau esl dilué dans 0,178 % (v/~) (concentration finale dans le bain) de diméth~l sulfo.~de (DI~ISO). Cette concentration de Dl'~ISO n'entraille aucun effet v is-à-vis des contractions du médiateur étudié.
Les concentrations inhibitrices 50 9~o (IC50) SOllt calculées en 75 utilisant un programme SAS (Statistical Anal~sis S~stem) inspiré de Bliss et Cattel (BLISS C.l. et CAlTEL l~lcK. Biological Assa~ Aml. I~e~. Physiol. ~, 1,79, 1943).
Les résultats obtenus sur les composés 1 et 7 de la présente invention sont reportés comparativement au compose 5 représentatif de la 30 série décrite antérieurement dans le tableau Il.
CA 02214j72 1997-08-29 W~> 96126928, PCT/FR96/(7~312 . . 6 Tableau II
Histamine Composé N~ IC50 (~g/ml3 1 3.8 2 8.8 ~.3 b) Acti~ité bronchodilatatrice. in vivo: test d'e~;position à un aérosol d'histamine chez le cobave vi~ile Des coba)~es Dunl;in Hartle~ males de 300 - 3~0 g sont places dans une enceinte circulaire en verre de 8 l de v olume. Les coba~es sont e.~;posés à un aérosol de dichlorh~drate d'histamine à 1 Yo (P/V) généré par un aéroliseùr Jouan (Paris) entrainant la formation de particules sèches de 3 ~Im et alimenté par de l'air comprimé à un débit horaire de 78 ml sous une pression de 1 bar.
On mesure le temps où l'animal tombe sur le flanc (temps de pré-convulsions). A ce rnoment, l'animal est retiré de l'eliceinte et la mortalité éventuelle dans les 10 min est notée, La durée ma,~;imum 20 d'e.~;position à l'aérosol est de 3 min.
Les animau.~; sont traités avec les produits à étudier par voie intrapéritonéale 15 min avallt le test ou par voie orale 1 h a~anl le test. Pourl'administration par voie orale, les produits sont solubilisés dans l'eau distillée (produits solubles, I et II) ou mis en suspension dans Ull mélange ~5 t~veen 80 et eau distillée (produit 111). Pour l'administration par voic intrapéritonéale, les produits SOllt solubilisés dans du NaCl à 9 %O (P/V) ou mis en suspension dans un mélange t-veen 80 et l~laCl à 9 %O. Les animau,~; témoins reçoi~ent le sol~ant seul approprié dans les conditions d'administration identiques à celles des animau,~; traités. Le volume administré est toujours de 30 10 ml/};g. L'activité protectrice éventuelle des produits est quantifiée par l'é~aluation des animau.~; protégés en comparaison des animau,~; témoins respectifs, Lorsque cela était possible ulle DE~o (dose efficace chez ~0 % des animau.~;) était déterminée (tableau 111).
WO 96~26928 PCT/F~96~003~2 Tableau III
DE50 ip DE50 P~
Composé N~ (m~/k~) (m~/k~ po/ip 1 9.7 8.~ 0.9 8.6 71 2.4 -Les rapports des DEsO po/ip mettent en évidence une augmentation de la biodisponibilité du produit 1 obj et de la présente invention, administré par voie orale.
On observe en ou~re une durée d'actioll d'en~iron ~ heures pour le composé 5 er supérieure à 8 heures pour le composé 1.
c) Test d'inflammation aller~ique bronchique Les composés de l'invention on~ été testés sur le modèle de l'inflammation allergique bronchique provoqué chez le rat Bro-~ n Non~ a~
(J. P. TARAYRE, I\I. ALIAGA, 1~1. BARBARA, N. TISSEYRE, S. VIEU, J
TISI~IE-VERSAILLES: I\lodel of bronchial allergic inflammation in Bro~n Nor~a~ rat. Pharmacological modulation. Int. J. Immunopharm~1997, 1~, 5, 8~7-85~ ).
20Ce modèle reproduit chez le rat L3ro~n Non~ay l'éosinophilie bronchique obtenue chez le malade asthmatique atopique 7~ h après l'inhalation d'allergene (DE I~IONCHY J.G.R., I~UFFI~IAN H.F., VENGE P., KOETER G.H., JANSEN H.~l., SLUITER H.J., DE VRIES L Arn. Rcv. Resp. Dis. 131, 373-376, 198~).
Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale S min et S h après l'e.~;position à l'aérosol d'antigène (ovalbumine). Le nombre d'éosinophiles bronchiques est déterminé après recueil par lavage bronchoalvéolaire 7~ h après l'e.~;position à l'antigène. La réduction éventuelle des éosinophiles bronchiques par les composés e.~;périmentés est 30quantifiée en comparaison de témoins recevant seulement le solvant dans les memes conditions d'administration (tableau IV).
CA 02214~72 1997-08-29 W 096~26928 PCrnFR96100312 Tableau IV
Dose Inhibition (%) de Composé n~ m~/k~ (~c 2) l'éosinophilie bronchique S 1 ~ 57 2 - Applications thérapeutiques.
Les composés de l'invention sont des bronchodilatateurs qui 10 peuvent être utilisés pour le traitement des maladies telles que les bronchopneumopathies obstructives chroniques, l'insuffisance respiratoire, I'emphysème.
Les composés de l'invention pourront être nolamment utilisés dans le traitement de l'asthme. Ces dernières années, le role de l'inflammation 15 dans la détérioration de la muqueuse bronchique a eté bien démontré dans cette pathologie. Les éosinophiles sanguins qui s'accumulenl dans la muqueuse et la lumière bronchique apparaissent les principales sources des médiateurs qui provoquent cette inflammation dans l'asthme (GLEICH G.J.
The eosinophil and bronchial asthma: current understanding. J. Allerg~
_0 Clin. Lrnmunol. 85, ~77-~36, 1990).
L'adjonction de propriétés anti-inflammatoires au~; proprietés bronchodilatatrices des composés revendiqués pourra permettre leur utilisation en traitement chronique dans l'asthme.
Les compositions pharmaceutiques conlienllellt comme principe _5 actif au moins Ull composé défini selon l'inventioll associé a Ull support pharmaceutique inerte ou autre véhicule pharmaceutiquement acceptable ou tout autre e~;cipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent etre sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale, ou locale, par e,~;emple sous la forme de capsules, 30 comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, aérosols ou solutions pulvérisables, et contenir les e,~;cipients appropriés.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revelldicatiolls 1 35 ou 7 associé à Ull autre principe actif.
La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1 000 mg.
Claims (6)
1/ Les dérivés de l'éthyl-l-dihydro 1,2-oxo-2 méthylamino-3 quinoxaline de formule générale I
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
7/ Dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi:
~ chlorhydrate d'éthyl-l-dihydro- 1, 2-oxo-2-méthylamino-3-quinoxaline;
et ~ chlorhydrated'éthyl-l-dihydro-1,2-oxo-2-diméthylamino-3-quinoxxaline.
~ chlorhydrate d'éthyl-l-dihydro- 1, 2-oxo-2-méthylamino-3-quinoxaline;
et ~ chlorhydrated'éthyl-l-dihydro-1,2-oxo-2-diméthylamino-3-quinoxxaline.
3/ A titre de médicaments nouveau les composés définis selon l'une des revendications 1 ou 2.
4/Médicaments selon la revendication 3, utiles en particulier dans le traitement des maladies telles que les bronchopneumopathies obstructives chroniques notamment l'asthme, l'insuffisance respiratoire, l'emphysème.
5/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revendications 1 ou 2, associé à un support pharmaceutique inerte ou autre véhicule pharmaceutiquement acceptable ou tout autre excipient approprié.
6/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revendications 1 ou 2, associé à un autre principe actif.
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| FR9502355A FR2731221B1 (fr) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Nouveaux derives de l'ethyl-1 dihydro-1, 2 oxo-2 methylamino-3 quinoxaline, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
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|---|---|
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| FZDE | Dead |