CH204233A

CH204233A - Verfahren zur Herstellung eines Corticosteronesters.

Info

Publication number: CH204233A
Authority: CH
Inventors: Gesellschaft Fuer Chemis Basel
Original assignee: Chem Ind Basel
Priority date: 1936-12-23
Filing date: 1936-12-23
Publication date: 1939-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Cortieosteronesters. Es ist bekannt, dass sich aus Nebennieren Extrakte herstellen lassen, denen hervor ragende biologische Wirkungen zukommen. Insbesondere gelingt es, mit solchen Extrak ten die vielfachen Ausfallserscheinungen, die mit einer ungenügenden Funktion der Ne bennierenrinde zusammenhängen und die bei völligem Fehlen des Rindengewebes zum Tode führen, weitgehend zu beheben.

Vor kurzem ist es gelungen, aus solchen hormo nal wirksamen Extrakten einen einheitlichen Stoff in kristallisierter Form zu isolieren, der die genannte Wirkung entfaltet und der Corticosteron genannte wurde (de Fremery, Laqueur, Reichstem, Spanhoff, Uyldert, Na- ture 139, 26, 1937).

Es wurde inzwischen gefunden, dass sich. aus Corticosteron oder corticosteronhaltigen Gemischen durch Behandlung mit acylieren- den Mitteln Ester herstellen lassen. Diese können zugleich zur Anreicherung lind Rei nigung des in mehr oder weniger vorgerei- nigten Extrakten enthaltenen Corticosterons dienen. Die Veresterung kann in an sich be kannter Weise durchgeführt werden.

Die Ester bilden sich schon unter sehr milden Bedingungen und besitzen die Zusammen setzung CZ1.HZfl04-CZ/R, wobei -CAR den Säurerest bedeutet, so dass auf ein Mol Cor- ticosteron ein Säurerest enthalten ist. Aus diesem Verhalten ist zu schliessen, dass im Cortieosteron eine leicht veresterbare, wahr scheinlich primäre Ilydroxylgruppe enthal ten ist.

Unter Berücksichtigung dieser Tat sache, sowie zahlreicher anderer Resultate kommt dem Corticosteron wahrscheinlich die Teilformel (I) zu und der Vorgang kann wie folgt formuliert werden:
EMI0002.0001
Das durch die Klammer angedeutete Sauerstoffatom befindet sich wahrscheinlich in einer Hydroxylgruppe, doch ist die ge naue Lage noch nicht ermittelt.

Bemerkenswerterweise kommt den so er haltenen Estern die biologische Wirkung des Nebennierenrindenhormons zu. Da. man durch geeignete Wahl des Säurerestes es in der Hand hat, die Löslichkeits- und Resorp- tionsverhältnisse der Ester weitgehend zu variieren, so erlaubt das Verfahren nach vor stehender Erfindung die Herstellung von Nebennierenrindenhormonpräparaten mit be sonderen, für therapeutische Zwecke beson ders geeigneten Eigenschaften.

So können schwer lösliche, langsam resorbierbare Ester bei der Injektion als Depot gesetzt werden, aus dem sie langsam an die Blutbahn abge geben werden, wodurch sich die Wirkung weitgehend der Funktion der intakten Drüse annähern lässt. Enthält der Säurerest stark hydrophile Gruppen, z. B. salzbildende Grup pen, so werden Ester erhalten, die durch glatte Wasserlöslichkeit ausgezeichnet sind. Wählt man als Säurerest solche, die grössere Kohlenwasserstoffreste enthalten, z. B. Fett säurereste, so werden Ester erhalten, die durch gute Fettlöslichkeit gekennzeichnet sind.

Für die praktische Gewinnung der Ester können die üblichen Veresterungsmethoden benützt werden. Nur solche Methoden, bei denen stark alkalische Reagentien, wie freie Alkalien, benötigt werden, sind entweder mit grosser Vorsicht zu benützen oder ganz aus zuschliessen.

Methoden, bei denen freie Mi neralsäure (wie Chlorwasserstoff) auftritt, können bei vorsichtigem Arbeiten benützt werden, zweckmässig ist es jedoch in diesen Fällen unter Zusatz von säurebindenden Mit teln zu arbeiten, wie Pyridin, Kaliumcarbo- nat etc. auch durch L mesterung können die Corticosteronester ge-,vonnen werden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet ein Verfahren zur Herstellung eines Corticosteronesters, das dadurch gekennzeich net ist, dass man Corticosteron mit acetylie- renden Mitteln behandelt.

Die auf diese Weise gewonnene Verbin dung besitzt die Formel C# 1H=,0,-CO-CH, und folgende Struktur:
EMI0002.0035
Sie bildet farblose Kristalle, die bei zirka 145 C (korr.) scl nelzen, darauf sofort wie der zu Nadeln erstarren, die dann bei153' C wieder schmelzen. Sie lässt sich aus Aceton äther umkristallisieren, worauf sie wieder denselben doppelten Schmelzpunkt besitzt.

Der neue Ester des Corticosterons soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung oder zur Reinigung von therapeutisch wertvollen Ver bindungen dienen.

Beispiel 1: 50 in- Corticosteron werden in 200 mg Pyridin gelöst, mit 100 in- EssigSä.ureanhy- drid versetzt und 20 Stunden bei Zimmer- temperatur stehen gelassen. Hierauf dampft man im Vacuum zur Trockne und verreibt den Rückstand mit etwas Wasser.

Das ab geschiedene kristalline Rohprodukt wird ab- genutscht, mit Wasser gewaschen und. im Vacuum getrocknet. Es schmilzt bei etwa 145 C (korr.), erstarrt sofort darauf wieder zu Nadeln, die dann bei153' C wieder schmelzen. Zur Reinigung kann es aus Ace- tonäther umkristallisiert werden, worauf die Substanz wieder denselben doppelten Schmelzpunkt besitzt.

Die Ausbeute beträgt 50 mg reinste Kristalle, die nach gutem Trocknen die Zusammensetzung C23H3_0r, aufweisen.

Beispiel 2: 20 mg Corticosteron werden in wenig Ace ton gelöst und unter Kühlung gasförmiges Keten eingeleitet entsprechend einer Menge von 4 bis 5 Mol pro Mol Corticosteron. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird ein Acetat von gleichen Eigenschaften erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Cortico- steronesters, dadurch gekennzeichnet, dass man Corticosteron mit acetylierenden Mitteln behandelt. Die auf diese Weise gewonnene Verbindung besitzt die Formel C21Ii29o4-Cv-Cg3 und die folgende Struktur: EMI0003.0035 Sie bildet farblose Kristalle, die bei etwa 145 C (korr.) schmelzen, darauf sofort wie der zu Nadeln erstarren, die dann bei 153 C wieder schmelzen.

Sie lässt sich aus Aceton- äther umkristallisieren, worauf sie wieder denselben doppelten Schmelzpunkt besitzt. Der neue Ester des Corticosterons soll therapeutische Verwendung finden oder ass Zwischenprodukt zur Herstellung oder zur Reinigung von therapeutisch wertvollen Ver bindungen dienen. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel Essigsäureanhydrid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel ein Essigsäurehalogenid ver wendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel Keten verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als a.cetylieren- des Mittel einen Essigsäureester verwen det. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs material nicht reines Corticosteron, son dern Rohprodukte, die dieses enthalten, mit acetylierenden Mitteln behandelt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Verdünnungsmitteln ausführt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln ausführt. B. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Aceton ausführt. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Pyridin ausführt.