CH237965A - Procédé de préparation du monobenzoate (3) de 7-hydroxy-cholestéryle. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     monobenzoate    (3) de     7-liydroxy-cholestéryle.       La présente     invention    a pour objet un       procédé    de préparation du     monobenzoate    (3)  de     7-hydroxy-cholestéryle,    un nouveau com  posé organique.  



  On connaît bien le composé     chimique    dé  nommé     7-déhydro-cholestérol    (appelé aussi       7-déhydrocholestérine),    qui est une     précieuse     provitamine D; par exemple, on a préparé le       7-déhydro-cholestérol,    d'après la     technique     antérieure (brevet américain No ?098984), en  oxydant l'acétate de     cholestéryle    avec de l'acide       chromique    pour former l'acétate de     7-oxo-          cholestéryle.    On réduit ensuite ce dernier,

   par       exemple    par de     l'isopropylate    d'aluminium,  ce qui     conduit    au composé     hydroxylé    en 7;  cependant, au     cours,de    la     réduction,

      le grou  pement d'acétyle figurant en 3 se     trouve     hydrolysé et il se forme du     7-hydroxy-          cholestérol.    Il faut -donc     réestérifier        l'hydro-          xyle        pour    obtenir un     diéther-sel.    D'après le  brevet     américain        signalé    plus haut,

   on     ben-          zoyle    le     7-hyd#roxy-cholestérol        pour    parvenir  au     dibenzoate    de     7-hydroxy-cholestéryle    et on    peut     ensuite    transformer ce dernier en       benzoate-3    de     7-déhydro-cholestéryle.    Par     sa,-          panification    de cette     dernière        substance,    on       obtient    le     7--d.éhydro,-cholestérol.     



  Le procédé de préparation de     mono-          benzoate    du     7-hydroxy-cholestéryle    qui fait  l'objet     dle    l'invention offre l'intérêt d'écarter  certains des     inconvénients    du procédé .rappelé  plus haut et d'autres avantages qui     ressorti-          ront    par la     suite.     



  La demanderesse a trouvé qu'il était émi  nemment avantageux d'utiliser, dans la Pré  paration du     7-déhydro-cilolestérol    le benzoate  de     cholestéryle    au     lien    de l'acétate, car, au  cours de la     réduction    par des réducteurs à  action douce, le groupement     d'éther-:sel,        c'eist-          à-dire    le     benzoate,        n'est        pas    saponifié.     Cette     circonstance offre une grosse     importance:

      en  effet, la cristallisation des produits pro  venant de la réduction     -s'exécute    plus aisé  ment,     ce    qui économise du     temps    et -des  efforts. De plus, dans la     benzoylation    qui       suit,    on doit     estérifier    un seul     hyclIroxyle    au      lieu de deux pour obtenir     1-e        dibenzoate.     Ainsi, on bénéficie d'une économie     appré.eia-          ble    de réactifs.

   En outre, fait surprenant, les  rendements .sont plus élevés; ainsi, par exem  ple, on obtient des rendements de plus de  <B>10%</B> meilleurs en     di-éthers-sels    en     utilisant     le     benzoate    de     7-oxo-cholestéryle    au lieu de  l'acétate.  



  Au cours de l'étude de ce procédé, la de  manderesse a découvert un composé intermé  diaire nouveau qui offre une     grande    valeur, à  savoir le     monobenzoate    (3) de     7-oxy-cholesté-          ryle    provenant du traitement de réduction.  Ce composé est de première importance et  peut servir à. la.     préparation        d'éthers-sels     mixtes constituant une classe entièrement  nouvelle de composés dont on ne     disposait,        pas     jusque là.

   Les éthers-sels mixtes d'acides car  boxyliques aliphatiques offrent une impor  tance     spéciale;    parmi eux, les éthers-sels     acé-          tyliques    se sont révélés être de nouveaux  corps particulièrement précieux. Tous ces  composés     nouveaux        ,sont    utilisables entre  autres pour la préparation de provitamine D  et de vitamine D.  



  Le procédé selon     l'invention    est caractérisé  en ce qu'on soumet à une     oxydation    le ben  zoate (3) de     cholestéryle    pour le transformer  en le benzoate (3) -de     7-oxo-chole:stéryle    et ré  duit ce dernier pour obtenir le     monobenzoate     (3) de     7-hydroxy-eholestéryle.    On peut en  suite fabriquer les     éthers-sels    de ces composés  en     opérant    une estérification.  



  Les exemples suivants. non limitatifs.  feront mieux comprendre comment on peut  exécuter l'invention.         Exemple   <I>1:</I>  On dissout 69     g    de benzoate de     cholesté-          ryle    dans un mélange de 800 cm' de tétra  chlorure de carbone et 9500 cm' d'acide acéti  que glacial. Dans la solution de benzoate de       cholestéryle,    on fait tomber goutte à goutte  une solution de 43 g d'acide chromique dans  30 cm' -d'eau et 30 cm-' d'acide acétique gla  cial.

   On effectue la.     réaction    à 550 tout en       agitant.    Après l'addition totale de l'acide  chromique, on agite encore la solution pen-  
EMI0002.0037     
  
    dant <SEP> ? <SEP> heures <SEP> à <SEP> 55". <SEP> On <SEP> détruit. <SEP> alors <SEP> l'excès
<tb>  d'acide <SEP> clironiique <SEP> par <SEP> l'addition <SEP> d'une <SEP> petite
<tb>  quantité <SEP> d'alcool <SEP> éthylique. <SEP> On <SEP> chasse <SEP> l'acide
<tb>  acétique <SEP> et <SEP> le <SEP> tétrachlorure <SEP> (le <SEP> carbone <SEP> par
<tb>  distillation <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> une <SEP> petite <SEP> quantité
<tb>  d'eau.

   <SEP> Après <SEP> refroidissement <SEP> à <SEP> la <SEP> température
<tb>  du <SEP> local, <SEP> il <SEP> se <SEP> sépare <SEP> des <SEP> cristaux <SEP> de <SEP> benzoate
<tb>  de <SEP> 7-oxo-cholestéryle <SEP> que <SEP> l'on <SEP> isole <SEP> par <SEP> filtra  tion. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> ainsi <SEP> <B>17-</B> <SEP> ;

   <SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo  choJestéryle, <SEP> ce <SEP> qui <SEP> correspond <SEP> à <SEP> un <SEP> rende  ment <SEP> d'à <SEP> peu <SEP> près <SEP> 24 <SEP> ?o <SEP> cl <SEP> u <SEP> rendement <SEP> théori  que. <SEP> On <SEP> peut <SEP> isoler <SEP> des <SEP> eau <SEP> x-méres <SEP> de <SEP> nou  velles <SEP> qu <SEP> antités <SEP> du <SEP> he1l.zoale <SEP> et <SEP> â <SEP> cet <SEP> effet <SEP> les
<tb>  faire <SEP> recristalliser <SEP> dans <SEP> l'etller <SEP> et <SEP> l'alcool. <SEP> Le
<tb>  benzoate <SEP> rie <SEP> 7-oxo-choh.stéryle <SEP> fond <SEP> à <SEP> 15$ <SEP> à.
<tb>  16e0 <SEP> en <SEP> donnant <SEP> un <SEP> liquide <SEP> nébuleux <SEP> qui <SEP> de  vient <SEP> clair <SEP> à <SEP> 1800.
<tb>  On <SEP> dissout.

   <SEP> 50 <SEP> g <SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo  cholestéryle <SEP> dans <SEP> de <SEP> l'isopropanol <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute
<tb>  d,e <SEP> l'isolropylaie <SEP> d'aluminium. <SEP> .-près <SEP> ébulli  tion <SEP> pendant <SEP> 5 <SEP> 11e11res, <SEP> l'isopropanol <SEP> et <SEP> l'acé  tone <SEP> formés <SEP> au <SEP> cours <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> sont
<tb>  expulsés <SEP> par <SEP> distillation <SEP> et <SEP> on <SEP> extrait. <SEP> le <SEP> ré  sidu <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> de <SEP> l'eau. <SEP> La. <SEP> solution
<tb>  éthérée <SEP> contient <SEP> le <SEP> monolienzoate <SEP> (3) <SEP> de <SEP> 7-hy  droxv-eliolestéryle <SEP> qui <SEP> cristallise <SEP> quand <SEP> on
<tb>  chasse <SEP> l'éther <SEP> par <SEP> distillation.

   <SEP> On <SEP> peut <SEP> le <SEP> faine
<tb>  recristalliser <SEP> dans <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> dans <SEP> l'alcool. <SEP> Il
<tb>  fond <SEP> à. <SEP> 1920.
<tb>  Pour <SEP> transformer <SEP> en <SEP> clibenzoate <SEP> le
<tb>  <B>(3)</B> <SEP> c1e <SEP> 7-liyclrox,,-cholestéryle, <SEP> on <SEP> le
<tb>  dissout. <SEP> dans <SEP> de <SEP> la <SEP> pyridine <SEP> et <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> du
<tb>  chlorure <SEP> de <SEP> benzoyle <SEP> tout <SEP> en <SEP> refroidissant. <SEP> Le
<tb>  dibenzoate <SEP> de <SEP> 7-hydroxy-cholestéryle <SEP> qui <SEP> s'est
<tb>  ainsi <SEP> formé <SEP> fond <SEP> à <SEP> <B>172,25-173 5',</B> <SEP> comme <SEP> il
<tb>  est <SEP> indiqué <SEP> clans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> américain
<tb>  No <SEP> <B>2098q8-1.</B> <SEP> cité <SEP> plus <SEP> haut.
<tb>  <I>Exeliiple <SEP> ?:

  </I>
<tb>  Dans <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 1800 <SEP> cm' <SEP> de <SEP> tétrachlo  rure <SEP> de <SEP> carbone <SEP> et <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> cm' <SEP> d'acide <SEP> acétique
<tb>  11ncial, <SEP> on <SEP> oxyde <SEP> 300 <SEP> - <SEP> de <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> cho  le<I>#o</I>térvJe <SEP> ait <SEP> moyen <SEP> d'anhydride <SEP> chromique, <SEP> cc,
<tb>  qui <SEP> conduit <SEP> a <SEP> u <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> 7-oxo-cholestéryle
<tb>  fondant <SEP> à <SEP> 158-160-18e0. <SEP> On <SEP> dissout <SEP> 11<B>(</B>) <SEP> g
<tb>  de <SEP> ce <SEP> benzoate <SEP> dans <SEP> 1000 <SEP> cm' <SEP> d'alcool <SEP> iso  propylique <SEP> chaud, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> 50g <SEP> d'isopropy  late <SEP> d'aluminium <SEP> liquéfié <SEP> et. <SEP> 011 <SEP> fait <SEP> bouillir <SEP> le         mélange pendant 4 heures au reflux.

   Une fois  la réduction achevée, on dilue la     solution    fluo  rescente     vert-jaunâtre    avec de l'éther et on  enlève l'aluminium par lavage à     l'acide,    chlor  hydrique dilué. Après l'avoir séché, on éva  pore     l'extrait    éthéré incolore et on, fait     recris-          talliser    le résidu dans un mélange d'éther et  d'alcool. Le     monobenzoate    (3) de     7-hydroxy-          cholestéryle    ainsi obtenu fond à     184-192 .     



  Par     acétylation    de     ce        benzoate    avec de  l'anhydride acétique dans de la     pyridine,    on  obtient le benzoate     (3)-acétate    (7) de     7-hy-          droxy-cholestéryle.    Après un repos de 1 2  heures à la température du local ou une ébul  lition de 30 minutes, on obtient le     produit    de  la réaction en distillant jusqu'à siccité et en  faisant     recristalliser    dans l'alcool.

   Le point de  fusion du     benzoate        (3)-acétate    (7) de     7-hy-          droxy-cholestéryle    est de 149-150 .  



  Note: Tous les points de fusion indiqués  ont .été     mesurés    avec le bloc de     BeTl,    au  moyen d'un thermomètre standard. Cepen  dant, ils n'ont pas été     corrigés.        Ils    ont été re  levés dans un tube de verre ouvert.  



  On peut     utiliser    le chlorure d'acétyle et  l'acide acétique avec les mêmes     résultats.    On  peut leur substituer d'autres agents     d'estéri-          fication    tels que les acides,     anhydrides    et  chlorures     propionique,    butyrique, palmitique,  benzoïque substitués et     naphtaléniques    pour  préparer des éthers-sels     mixtes.     



  Dans les exemples précédents, on peut, à  la place de l'acide chromique et des anhydri  des     chromiques,    utiliser n'importe quel agent       susceptible    de transformer en un groupe céto  nique un groupe     méthylénique    lié à une dou  ble liaison carbonée. Comme autres agents de  ce genre, on peut utiliser le bioxyde de sélé  nium seul ou en     présence    d'iode, etc. Tout sol  vant ou mélange de solvants qui -dissout les       constituants    .de réaction peut être     utilisé    dans  ce stade du procédé.  



  A la place de     l'isopropylate    d'aluminium  mentionné dans les exemples, on peut se ser  vir d'autres réducteurs à action douce. Ainsi,  on peut faire appel aux     méthylate,        éthylate,          propylate,        isobutylate    et     isoamylate    d'alumi  nium. De même, on peut     utiliser    les     alcoolates            correspondants    d'autres métaux, savoir     ceux     des métaux alcalino-terreux, du     zirconium    et  du magnésium.

   Comme diluants, on peut se  servir     =dis    alcools correspondant aux     alcoo-          lates.    On peut faire appel à des mélanges des  agents     mentionnés    ci-dessus et de solvants. On  peut, au cours -de ce stade du traitement, uti  liser     n'importe    quel solvant organique sec, par  exemple un hydrocarbure comme le benzène,  un éther. un alcool ou un mélange de     tels    -sol  vants. On choisit de     préférence    le même alcool  que celui qui entre dans ,la     constitution    -de  l'alcoolat, métallique. Un mélange -de ben  zène et     d'isopropanol,    par exemple, est très  avantageux.  



  Pour la formation d'un     diester    à     partir    du  produit obtenu par le procédé selon     l'inven-          tion,    on peut employer     l'un    des procédés  usuels, par exemple l'estérification au moyen  de     chlorure    de     benzoyle,    de     chlorure        d'acé-          tyle,d'anhydride    acétique, etc.

   Il y a intérêt  à     exécuter        l'estérification    en la présence d'une  base     organique-    par exemple la     pyridine,    la       pipéridine,    la     pipérazine,    l'aniline, la     diméthyl-          aniline,    la     diéthyl-a-naphtylamine,    la     dimé-          thyl-stéarylamine,    la     moTpholine,    la     triéthyl-          amine,    les     alcoylolamines,    etc.

   Les bases  jouent également le rôle de     solvants.     



  Ceci est     particulièrement        avantagëux    pour  la     préparation    de provitamine D :sur une  échelle industrielle, car le produit de la réac  tion, le     monobenzoate    (3) de     7-hydroxy-eho-          lestéryle,    est une     substance    qui     cristallise     aisément, tandis que le :     -hydroxy-cholestérol     employé dans les procédés antérieurs est     très     difficile à faire     cristalliser    et ne peut être ob  tenu à l'état     cristallin    que s'il est pur.

   Un  autre avantage est que les rendements     obtenus     dépassent de 10 % les rendements des procédés  connus de l'acétate. De plus, la transforma  tion en     dibenzoate    de     7-hydroxy-cholestéryle     n'exige que la moitié de la     quantité    d'agent       d'estérification,    c'est-à-dire de composé     ben-          zoylique    qui serait nécessaire si l'on partait  du     7-hydroxy-cholestérol.    En outre, .le     mono-          benzoate    (3)

   de     7-hydroxy-cholestéryle    est  précieux pour la préparation     d'éthers-sels          mixtes,    par exemple de benzoate     (3)-acétate         (7) de     7-hydroxy-cholestéryle;    on peut utili  ser ces     éthers-sels    pour la transformation en  éthers-sels de     7-déhydro-cholestérol.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du monobenzoate (3) de 7-hydroxy-cholestéryle, caractérisé par le fait qu'on soumet à une oxydation du ben- zoa.te de cholestéryle. de façon à. former du benzoate de 7-oxoeholestéryle . et réduit ce der nier pour obtenir le moiiobenzoate (3) de 7-hydroxyeholestéryle. Cette substance fond vers 19\i C. Elle peut être utilisée pour la production du 7-déhydro-cholestérol.