CH259440A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein     Verfahren    zur Herstellung eines     Bi-          guanid-Derivates,    nämlich des,     Nl-p-Chlor-          hhenyl-N@-isopropyl-biguanids,        welches    sieh  als     Chemotherapeutikum    oder als Zwischen  produkt für     Chemotherapeutika.    eignet. Es  ist insbesondere ein     wertvolle'    Antimalaria  mittel.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     p.-Chlor-phe-          nylgua.nidin    mit     Isopropylcyanamid    zur Um  setzung bringt.  



  Der Endstoff hat. einen     Smp.    von 129  C.  Er bildet ein Acetat, das, aus Aceton kristal  lisiert, bei 184 bis 185  C schmilzt, und ein       Hydrochlorid,    das     aus    Wasser in Form von  Nadeln vorn     Stnp.    243 bis 244  C kristalli  siert.  



  Die     Reaktion    wird     z-#veekmässig    durch Er  hitzen der vereinigten     R.ea.ktionsteilnehmer,          gc@wünschtenfa.lls    in Gegenwart eines     Lö-          sungs-    bzw.     Verdünnungsmittels    ausgeführt.  



  Das     p-Chlor-phenylgua.nidin    kann     ge-          wünschtenfalls    in Form eines ,Salzes, bei  spielsweise des Hydrochlorids,     Carbonats     oder Sulfats, verwendet werden. Das     lsopro-          pyleyanamid    kann ebenfalls in Form eines  Salzes verwendet werden, in welchem Fall  zweckmässig auch das     p-Clilor-phenylguani-          din    in Form eines Salzes zur Anwendung ge  langt..  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     p-          Chlor-phenylguanidin    kann durch Konden-         sation    von     p-Clilor-anilin-hydrochlorid    mit.       Cy        anamid,    beispielsweise nach dem von  Braun (Journal of     the        American        Chemical          Society,   <B>1933,</B> 55, Seite 1282)     beschriebenen     Verfahren,     hergestellt    werden.  



  Das     Isopropylcyanamid    kann     beispiels-          weise:    nach dem von     MCKee        (American        Che-          mical    Journal, 1906, 36, Seite 208) beschrie  benen Verfahren, nämlich durch     Umsetzung     von     Isopropylamin    und einem     Cyanhalo-          genid,        hergestellt    werden.

   Es ist eine     Flüs-          sigkeit.,    die nicht genügend beständig ist,     um     durch Destillation     gereinigt    werden zu kön  nen. Das Reaktionsprodukt kann jedoch ohne  vorherige Reinigung für     dass        erfindungs-          g        o        emässe        Verfahren        verwendet        werden.     



  Das nach dem erfindungsgemässen Ver  fahren erhaltene     Nl-p-Chlor-phenyl-N -iso-          propyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit  organischen und anorganischen Säuren Salze  bildet,     wel'ehe    in vielen Fällen in Wasser  leicht löslich sind.     DiescSalze    können durch  Lösen des     Biguanids    in     wässrigen        Lösungen     der Säure und durch anschliessendes Ab  dampfen des Wassers hergestellt werden.

         Zweckmässiger    werden sie jedoch in trockener  Form erhalten, indem man die Komponenten  in einem organischen     Lösungsmittel,    bei  spielsweise in     Aceton    oder in einem Alkohol,  in welchem die Salze schwer löslich sind, ver  mischt. Auf diese Weise lassen sich leicht  beispielsweise die Salze mit Essigsäure,       Milchsäure,        Me        thansulfonsäure,    Methyl!en-           disalicylsäure,        Methylen-bis-2,3,-oxynaphtoe-          säure    und     Salzsäure,    herstellen.  



  In den folgenden Beispielen bedeuten die       Teile        Gewichtsteile.     



       Beispiel   <I>1:</I>  8,5     Teile        p-Chlor-phenylguanidin    und 4,2  Teile     Isopropylcyanamid    werden vermischt  und während     21/2        Stunden    bei 85 bis 90  C  erhitzt.

   Man     löst    die auf     diese        Weise    erhal  tene kristallisierte Masse in 40     Teilen        wäss-          riger    7 %     iger    Salzsäure und     neutralisiert    hier  auf die Lösung mit     wässrigem        Ammoniak.     wobei das schwer lösliche Hydrochlorid<B>des</B>  <B><I>Ni</I></B> - p - Chlor -     phenyl        .#    N<B><I>'</I></B>     -is        opropyl-biguanids     ausfällt.

   Dieses Salz     wird        abfiltriert    und in  wässriger     7%iger    Salzsäure     wieder    gelöst,  worauf die Lösung mit     wässriger        Natrium-          hydroxydlösung    alkalisch     gestellt    wird, wo  bei     N'-p-Chlor-phenyl-N'-isopropyl-biguanid     in Form     kheiner,    farbloser     Platten    ausfällt.       Diese    werden     abfiltriert    und getrocknet.     Sie     schmelzen bei     1290C.     



  <I>Beispiel 2:</I>  Man     vermischt    8,5     Teile        p-Chlor-phenyl-          guanidin,    4,2 Teile     Isopropylcyanamid    und  10 Teile     n-Butanol    und erhitzt das Gemisch  während zwei Stunden, bei Siedetemperatur  unter     Rückfluss.    Das Gemisch wird hierauf  abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden.  Man versetzt mit 50 Teilen Äther und extra  hiert das     Gemisch    hierauf mit 200 Teilen  7 %     iger    Salzsäure.

   Der     wässrige    Extrakt wird  dann     mit    Ammoniak     neutralisiert,    wobei sich  das rohe     Biguanid-hydrochlorid    abscheidet.  Die     Kristalle    werden     abfiltriert    und in 100       Teilen    7 %     iger    Salzsäure     wieder        gelöst.    Man  stellt die Lösung     mit        Natriumhydroxyd    stark    alkalisch,     filtriert    das abgeschiedene freie       Biguanid    ab,

   trocknet und     kristaIlisiert    es  aus     T'oluol    um. Man erhält auf     diese    Weise  <B><I>Ni</I></B> - p -     Chlor-plhenyl-N'-isopropyl-biguanid    in       FoTm    farbloser     Platten    vom     Smp.    129  C.  



  <I>Beispiel 3:</I>  Man vermischt 10,3 Teile     p-Chlor-phenyl-          guanidin-hydrochlorid,    8,5 Teile     p-Chlor-          phenylguanidin,    4,2 Teile     Isopropylcyanamid     und 2.0 Teile     n-Butanol    und erhitzt das Ge  misch während eineinhalb Stunden bei     Siede-          temperatur    unter     Rückfluss.    Man kühlt das       Reaktionsgemisch    hierauf ab,     versetzt    es mit  50 Teilen Äther und filtriert.

   Die auf diese       Weise        erhaltene        Äther-Butanol-Lösung    wird       mit    50     Teilen    7%iger     wässriger    Salzsäure       extrahiert.    Man neutralisiert den sauren Ex  trakt mit Ammoniak und     filtriert    das abge  schiedene rohe     Biguanidhydrochloi-id    ab, wel  ches,     wie    in Beispiel 2     beschrieben,    in die  freie Base übergeführt wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Biguanid- Derivates, nämlich Jes Nl-p-Chlor-phenyl- NE-isopropyl-biguauids, dadurch gekennzeich net, dass man p-Chlor-phenylguaniclin mit Isopropyl-cyanam.d zur Umsetzung bringt.. Das N1 - p -Chlor- phenyl-NJ-isopropyl-bi- guanid ist eine starke Base vom Smp. 129 C.

   Es bildet ein Acetat, das, aus, Aceton kristal- lisiert, bei 184 bis 185 C schmilzt und ein Hydrochlorid, das aus Wasser in Form von Nadeln vom !Smp. 243 bis 244 C kristalli siert. Das Biguanid: und dessenr Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.