CH267589A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.            l;ebenstand    der vorliegenden     Erfindung     ist ein Verfahren     zur        fierstellung    eines     Bi-          aiiid-Derivates,    nämlich des     N'-p-Chlor-          1>lienyl-N        @-isopropyl-big-uanids,

      welches sich als       ('lieniotlierapeutil@uni    oder als     Zw-ischenpro-          dula    für     Chemotherapeutika        eignet.    Es ist       insbesondere    ein     wertvolles        Antimalariamittel.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist da  durch gekennzeichnet,     dass    man     Isopropyl-          guanidin    mit     p-Chlor-phenylcy        anamid    zur  Umsetzung bringt.  



  Die Reaktion wird zweckmässig durch     Er-          liitzen    der     vereinigten        Reaktionsteilnehmer,          riewünschtenfalls    in     CTegenwart    eines     Lö-          sungs-    bzw. Verdünnungsmittels, ausgeführt.  



       Das        Isopropylguanidin    kann in Form der       freien    Base oder, sofern dies erwünscht er  scheint, in Form eines     Salzes,        beispielsweise     des     11ydroehlorids,        Carbonats    oder Sulfats,  verwendet werden. Das     p-Chlor-phenyleyan-          amid    kann     gewünsehtenfalls    in Form eines  Salzes mit einer Base verwendet werden, wo  bei     (las        Isopropylguanidin    dann zweckmässig       ebenfalls    in Form eines Salzes zur Anwen  dung gelangt.  



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete     Iso-          pi-ol)ylgtianidin        kann    durch Kondensation von       Isopi-opylaniin-liydi-ochlorid    mit     Cyanamid,     beispielsweise nach     dein    von Braun (Journal  of     the        American        Cheinieal        Society,    1933, 55,  Seite 1282) beschriebenen Verfahren, leerge  stellt werden.

   Es kann auch durch Umset  zung     von        Isopropylamin    mit     S-IVIet.liyl-isothio-          harnstoff,    beispielsweise nach dein von Phil-    Tips (Journal'     of        the        American        Chemieal        So-          ciety,        19'?3,    45, 1755) beschriebenen Verfah  ren hergestellt werden.  



  Das     p-Chlor-pheny        ley        atianiid    kann     bei-          spiels@v-eise    nach dem von     Steiglitz    und     3leKee          (Berichte    der deutschen Chemischen Gesell  schaft, 1900, 33, 808) beschriebenen Verfah  ren, nämlich durch Umsetzung von Bleiacetat  mit     p-Clilor-phenylthioliarnstoff,    hergestellt  werden.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene N'- p -     Chlor-phenyl    -     N5    -     isopro-          py        1-biguanid    ist. eine starke Base, die mit or  ganischen und anorganischen Säuren bestän  dige Salze bildet, welche in vielen Fällen in  Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön  nen durch Lösen des     Biglianids    in wässerigen  Lösungen der Säure und durch     anschliessendes          Abdampfen    des Wassers hergestellt werden.

    Zweckmässiger werden sie jedoch in trockener       Form    erhalten, indem man die Komponenten  in einem organischen Lösungsmittel, beispiels  weise in Aceton oder in einem Alkohol, in  welchem die Salze schwer löslich sind, ver  mischt. Auf diese Weise lassen sich leicht  beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milch  säure,     llethansulfonsäure,        lIethylendisalieyl-          säure,        llethylen-bis=2,3-o-s-ynaphthoesäure    und  Salzsäure herstellen.    <I>Beispiel 1:</I>    Man löst 0,55 Teile Natrium in 20 Teilen       n-Butanol,    versetzt die Lösung mit 7,5 Teilen       Isopropylguanidinsulfat    und schüttelt das Ge-      misch während 15 Minuten.

   Dann werden 3,8  Teile     p-Chlor-phenylcyanamid        zugesetzt,    wor  auf man das Gemisch während 3 Stunden bei       Siedetemperatur    unter     Rückfluss        erhitzt.    Hier  ; auf     kühlt    man das     Reaktionsgemisch,    versetzt  mit 60 Teilen Äther, filtriert das     Gemisch    und  extrahiert das Filtrat mit 50 Teilen     7prozen-          tiger    Salzsäure. Man neutralisiert den wäs  serigen Extrakt     mit    Ammoniak und filtriert  das abgeschiedene rohe     Biguanid-hydrochlorid     ab.

   Dieses wird in die freie Base übergeführt,  indem man es in 7prozentiger wässeriger     Salz-          säure    löst     und    die     Lösung    mit einem     Über-          schuss    von     Natriumhydroxydlösung    versetzt.  Die ausgefällte freie Base     wird        abfiltriert.     Sie     schmilzt    bei 129  C. Das durch Lösen der  Base in Aceton und Neutralisieren     mit    Eis  essig erhältliche Acetat bildet farblose Kri  stalle vom     Smp.    184 bis 185 C.

           Beispiel   <I>2:</I>  Man löst 1,15 Teile Natrium in 20 Teilen       ii-Butanol,    versetzt die     Lösung    mit 7,35 Teilen       Isopropylguanidin-sulfat    und erhitzt das Ge  misch während 20 Minuten bei Siedetempera  tur unter     Rückfluss.    Hierauf kühlt und fil  triert man das Gemisch und wäscht den     Na-          triumsulfat-Rückstand    mit 10 Teilen     n-Bu-          ta.nol.    Hierauf trägt man 8,

  1 Teile p-Chlor-         phenylcyanamid    in die     n-Biitanollösung    ein       und    erhitzt das Gemisch während 30 Minu  ten bei Siedetemperatur unter     Rückfluss.     Man kühlt hierauf das     Reaktionsgemisch    ab,  versetzt es mit 60 Teilen Benzol und extra  hiert das     Gemisch        mit    60 Teilen 7prozentiger  Salzsäure.

   Der wässerige Extrakt     wird    mit  wässeriger     Natriumhydroxy        dlösung    alkalisch  gestellt, worauf man das abgeschiedene     Bi-          guanid        abfiltriert    und     aus        Toluol    umkristalli  siert. Das     Nl-p-Chlor-phenyl-NE-isopropyl-bi-          guanid    wird     in    Form farbloser Platten vom       Smp.    129  C erhalten. Das Acetat     schmilzt    bei  184     bis    185  C und das     Hydrochlorid    bei 243  bis 244  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Biguanid- Derivates, nämlich des Nl-p-Chlor-phenyl-NJ- isopropylbiguanids, dadurch gekennzeichnet, class man Isopropylglza.nidin mit p - Chlor- phenyl-cyanamid zur Umsetzung bringt.

   Das Nl-p-Chlor-phenz-1-N'-isopropyl-bigua- nid ist eine starke Base vom Smp. 129 C; es bildet ein Acetat, das bei 18.1 bis 185'C schmilzt, und ein Hydrochlorid, das bei '243 bis 244 C schmilzt. Das Biguanid und dessen Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.