CH267588A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung eines     Bi-          guanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Diehlor-          lihenyl-N'-isopropyl-biguanids,    welches     sieh     als     Chemotherapeutikum    oder als     Zwischen-          l)rodukt    für     Chemotherapeutika        eignet.    Es  ist     insbesondere    eine wertvolles     Antimalaria-          mittel.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     3,4-Dichlor-          1ihenylguanidin    mit.     Isopropyley        anid        znr    Um  setzung bringt.  



  Die Reaktion wird     zweckmässig    durch Er  liitzen der vereinigten     Reaktionsteilnehmer,          gewünsehtenfalls    in Gegenwart eines     Lö-          simgs-    bzw. Verdünnungsmittels,     ausgeführt.     



  Das     3,4-Diehlor-phenylguanidin    kann in       Form    der freien Base oder, sofern dies er  wünscht erscheint, in Form eines Salzes,     bei-          spielswveise    des Hydrochlorids,     Carbonats    oder  Sulfats, verwendet werden.     Das        Isopropyl-          cyanamid    kann     gewü.nschtenfalls    in Form eines  Salzes mit einer Base verwendet werden, wo  bei das 3,4 -     Diehlor    -     phenylguanidin    dann  zweckmässig ebenfalls in Form eines Salzes  zur Anwendung gelangt.  



  Das als Ausgangsmaterial. verwendete     3,4-          Dichlor-plienylg-uanidiii    kann durch Konden  sation von     3,4-Dichlor-anilin-hydroehlorid    mit       Cyanamid,    beispielsweise nach dem von Braun  (Journal of     the        American        Chemieal        Society,     1933, 55, Seite<B>1282)</B> beschriebenen Verfah  ren, hergestellt. werden.

      Das     Isopropylcyanamid    kann     beispielsweise     nach dem von     MeKee        (American        Chemical     Journal, 1906, 36, S. 208) beschriebenen Verfah  ren, nämlich durch     Umsetzung    von     Isopropyl-          ainin        reit    einem     Cyanhalogenid,    hergestellt  werden. Es bildet eine Flüssigkeit, die nicht.       genügend    beständig ist., um durch Destilla  tion gereinigt werden zu können. Das Reak  tionsprodukt kann jedoch in ungereinigtem  Zustand mit befriedigenden Resultaten für  das erfindungsgemässe Verfahren verwendet  werden.

    



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Diehlor-phenyl-N        '-isopro-          pyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit or  ganischen und anorganischen Säuren bestän  dige Salze bildet, welche in vielen Fällen in  Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön  nen durch Lösen des     Biguanids    in wässerigen  Lösungen der Säure und     durch    anschliessendes  Abdampfen des Wassers hergestellt werden.

    Zweckmässiger werden sie jedoch in trockener  Form erhalten, indem man die Komponenten  in einem organischen Lösungsmittel, beispiels  weise in Aceton oder in einem Alkohol, in  welchem die Salze schwer löslich sind, ver  mischt Auf diese Weise lassen sich leicht  beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milch  säure,     Methansulfonsäure,        Methylendisalicyl-          säure,        Methylen-bis-2,3-oxy-naphthoesäure    und  Salzsäure     herstellen.     



  In den folgenden Beispielen bedeuten die  Teile Gewichtsteile.      <I>Beispiel</I>     z:     10,7 Teile     3,4-Dichlor-phenylguanidin    und  4,2 Teile     Isopropylcyanamid    werden ver  mischt und während 21/2     Stunden    bei 85 bis  90 C     erhitzt.    Man löst die auf diese Weise  erhaltene kristallisierte Masse in 40 Teilen  wässeriger 7prozentiger Salzsäure und neu  tralisiert hierauf die     Lösung    mit wässerigem       Ammoniak,    wobei das schwer lösliche     Hydro-          chlorid        desNl-3,

  4-Dichlor-phenyl-N'-isopropyl-          biguanids    ausfällt. Dieses     Salz        wird        abfil.          triert    und in wässeriger 7prozentiger Salz  säure wieder gelöst. Die     Lösung    wird hier  auf mit     wässeriger        Natriumhydroxydlösung          alkalisch    gestellt, wobei     N1-3,4-Dichlor-phenyl-          NJ-isopropyl-biguanid    in Form kleiner, farb  loser Platten ausfällt, die nach dem Um  kristallisieren aus einem Gemisch von Benzol  und     Cyclohexan    bei 124 bis 126  C schmelzen.

    Das     Monollydrochlorid    weist einen     Smp.    von  248 bis 249  C auf.    <I>Beispiel 2:</I>  Man vermischt 10,7 Teile     3,4-Dichlor-          phenylguanidin,    4,2 Teile     Isopropylcyanamid     und 10 Teile     n-Butanol    und erhitzt das Ge  misch während 2 Stunden bei Siedetempera  tur unter Rückfloss. Das Gemisch wird hier  auf abgekühlt, wobei sich Kristalle abschei  den. Man versetzt mit 50 Teilen Äther und  extrahiert das Gemisch hierauf mit 200 Tei  len 7prozentiger Salzsäure. Der wässerige Ex  trakt wird dann mit Ammoniak neutrali  siert, wobei sich das rohe     Biguanid-hydro-          chlorid    abscheidet.

   Die Kristalle werden ab  filtriert und in 100 Teilen 7prozentiger Salz  säure wieder gelöst. Man     stellt    die Lösung  mit     Natriumhydroxyd    stark     alkalisch,    fil-         triert    das abgeschiedene freie     Biguanid    ab  und trocknet und kristallisiert es aus     Toluol     um. Man erhält auf diese Weise     N1-3,4-Di-          ehlor-phenyl-N3-isopropyl-biguanid    in Form  farbloser Kristalle vom     Smp.    124 bis 126 C.

    <I>Beispiel 3:</I>  Man vermischt 12,3 Teile 3,4     Diehlor-          phenylgua.nidin-hydrochlorid,    10,7 Teile     3,4-          Dichlor-phenylguanidin,    4,2 Teile     Isopropyl-          cyanämid    und 20 Teile     n-Butanol    und er  hitzt das Gemisch während 11/2 Stunden bei  Siedetemperatur unter Rückfloss. Man kühlt  das Reaktionsgemisch hierauf ab, versetzt es  mit 50 Teilen Äther und filtriert das Ge  misch. Die auf diese Weise erhaltene Äther  Butanol-Lösung wird mit 50 Teilen     7prozen-          tiger    wässeriger Salzsäure extrahiert.

   Man  neutralisiert den sauren Extrakt mit Am  moniak und filtriert das abgeschiedene rohe       BigLlanidhydrochlorid    ab, welches, wie in Bei  spiel 2 beschrieben, in die freie Base über  geführt werden kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Bi guanid-Derivates, nämlich des Ni-3,4-Dichlor- phenyl-NI-isopropyl-biguanids, dadurch ge kennzeichnet, dass man 3,4-Dichlor-phenyl- guanidin mit Isopropyleyanamid zur Umset zung bringt. Das N1-3,4-Dichlor-phenyl-N@-isopropyl-bi- guanid ist eine starke Base vom Smp. 124 bis 126 C; es bildet ein Hydrochlorid, das bei 248 bis 249 C schmilzt. Das Biguanid und dessen Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.