CH266771A - Procédé de préparation d'un aminoéther araliphatique. - Google Patents

Procédé de préparation d'un aminoéther araliphatique.

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Description


  Procédé de préparation d'un     aminoéther        araliphatique.       On a trouvé que     clés    composés clé la for  mule générale suivante:  
EMI0001.0004     
         dans    laquelle R     l    et,     Ii>,    qui peuvent être iden  tiques     ott    différents, représentent.

   de l'hydro  gène, un radical alcoyle contenant 1 ou       ..,    atomes de carbone, ou un radical     aleoyloxy     contenant 1 ou 2 atomes de carbone,     R..,    et     Rl     sont des     radicaux        alcoyle    identiques ou diffé  rents contenant de 1 à. 3 atomes de carbone  inclusivement, ou encore dans laquelle     R.;

      et       R4,    considérés avec le groupe -N < , peuvent  former un noyau     hétéroeyelique    saturé hexa  gonal tel que la     pipéridine,    une     pipéridine          méthyl-substituée,    la     inorpholine,    une     morpho-          line        itiéthyl-substituée,    la     thioniorplioline    oui  autre noyau semblable ont des propriétés  fortement intéressantes comme produits anti  histaminiques et     antispasmolytiques.     



  Les composés clé la formule générale ci  dessus     peuvent    être obtenus avec un rende  ment allant     jusqu'à   <B>85%</B> environ par réaction  d'un halogénure de     benzhydryle    de formule  
EMI0001.0030     
    avec un     aminoaleool.    de     formule     
EMI0001.0033     
    dans laquelle     Rl,        R.;,        R.3    et     Rl    ont la même  signification que ci-dessus et X est un atome  de chlore, de brome ou d'iode.  



  Le présent brevet a pour objet un pro  cédé de préparation de l'un de ces     amino-          éthers        aralipliatiques.    Ce procédé est caracté  risé en ce que l'on fait réagir un     halogénure     de     benzhydryle    de formule  
EMI0001.0043     
    avec du     P-clirnétliylaniino-étlianol.     



  Le procédé selon l'invention constitue un  procédé économique pour la préparation de  l'éther     P-diméthy        laminoéthyl-benzliydrylique,     qui a déjà été préparé selon d'autres mé  thodes.  



  Pour effectuer ladite réaction, on     chauffe     le mélange réactionnel de préférence à une  température supérieure à,     100 C    en présence  ou non d'un solvant organique inerte. De pré  férence, on utilise un solvant, car il en résulte  des rendements en produit final légèrement  améliorés.

   Les solvants qui     peuvent    être uti  lisés comme milieux clé     réaction    sont,     par         exemple, le benzène, le toluène, le     xylène,    la  térébenthine,     l'a-pinène,    le     fl-pinène,    le     dipen-          tène,    le     p-cymène,    etc.

   Que la réaction soit  effectuée en présence ou non d'un solvant,       il    est préférable au point de vue des rende  ments     d'utiliser    au     moins        deux    molécules du       fl-diméthylamino-éthanol    pour chaque molé  cule     d'halogénure    de     benzhydryle.    Cependant,  la réaction peut être effectuée en l'absence  d'un solvant en utilisant seulement une molé  eule de     l'aminoaleool,    dans quel cas le pro  duit formé n'est pas la base libre de     l'amino-          éther,    mais -un sel de la base libre produit  par addition d'un acide.

   Dans ce cas, on peut       ensuite    libérer la base par adjonction d'un  alcali.  



  Le composé obtenu est un agent antihista  minique puissant. Il est utile aussi pour pré  venir les spasmes de la musculature lisse pro  duits par l'histamine, l'acétylcholine ou le  chlorure de baryum. Une autre de ses pro  priétés est d'inhiber la sécrétion gastrique qui  a été produite par l'action stimulante     d'un     repas ou de l'histamine. Le composé obtenu  peut être administré à l'homme soit sous  forme de base libre, soit sous forme de     chlor-          hydrate    ou d'autres sels produits par addition  d'acides. Il peut être administré par voie  orale, parentérale, rectale ou sous forme de  vapeur ou de brouillard.

   Il trouve un emploi       particulier    chez l'homme pour le traitement  des phénomènes allergiques (asthme, urticaire,       eéphalgie    histaminique et choc     anaphylacti-          que)    et des spasmes de la musculature lisse  (spasme biliaire et dysménorrhée). Le     chlor-          hydrate    de l'éther     P-diméthylaminoéthyl-benz-          hydrylique    peut être administré à l'homme  par voie orale à la dose de 100 à 600 mg  par jour, et par voie intraveineuse à la dose  de 10 à 100 mg par jour.

   Cependant, par  suite de la forte activité de ce composé, on a  trouvé qu'une dose de<B>150</B> mg par jour par  voie orale et de 20 mg par voie intraveineuse  est .ordinairement suffisante     dans    le traite  ment des spasmes de la musculature lisse  et de la plupart des phénomènes allergiques.  



  On donne ci-après quelques exemples de  mise en     aeuvre    du procédé selon l'invention.    <I>Exemple 1:</I>  123 g de bromure de     benzhydryle    sont  ajoutés sur une période d'une heure à 178     g     de     6-diméthylamino-éthanol    à. la température  de reflux. Après addition complète, le mé  lange est traité à     reflux    et brassé pendant  seize heures. Le mélange est refroidi et la  couche inférieure, constituée par le     chlor-          hydrate    impur du     fl-diméthy        lauriino-étha.nol,     est enlevée.

   L'excès     d'aminoalcool    est. distillé  de la couche supérieure dans le vide et le ré  sidu est ajouté à une solution chaude de 63     g     d'acide oxalique     dihydraté        dans    250 cm\     d'iso-          propanol.        L'oxalate    de l'éther     P-diméthi-1-          amino6thyl-benzhydryliqite,    point de fusion  139-140  C, qui se sépare par refroidissement  est recueilli, dispersé dans de l'eau et traité  par un excès de solution à<B>25%</B> d'hydroxyde  de sodium.

   La base libre du produit désiré,  point d'ébullition     152-154     C sous 3 mm de  pression, est extraite par l'éther, et l'extrait  éthéré est séché.  



  On peut traiter cet extrait par un excès  d'acide chlorhydrique gazeux sec. Le     chlor-          hydrate    ainsi formé de l'éther     P-diméth@-1-          aminoéthyl-benzhydrylique    qui se sépare est  recueilli et purifié par recristallisation dans  de     l'isopropanol;    son point de fusion est de  166-168  C.  



  <I>Exemple</I>  123 g de bromure de     benzhydry    le sont  ajoutés sur une période d'une heure à une so  lution traitée à     reflux    de<B>178</B> de     fl-diméthyl-          amino-éthanol    et de 75     em#    de     #dipentène    ou de  térébenthine. Après addition complète, le mé  lange réactionnel est brassé et traité à reflux  pendant seize heures, refroidi, et l'éther     P-di-          méthylaminoéthyl    -     benzhydry    ligue est. isolé,  comme décrit dans l'exemple 1.  



  <I>Exemple 3:</I>  247 g de     bromure    de     benzhydryle    sont  ajoutés sur une période d'une heure environ  à 89 g de     f-diméthylamino-éthanol    traité à  reflux. Après addition complète, le mélange  est chauffé à 130  C pendant quinze heures  environ et refroidi. La masse réactionnelle  solide, constituée par le     bromlrydrate    de      l'éther     P-diméthylaminoéthyl-benzhydrylique,     est recristallisée dans     l'isopropanol;    point de       fusion    168-169  C.  



  Le     bromhydrate    est dissous dans l'eau, on  ajoute un excès de solution à 25 % d'hydroxyde  de sodium, et la base libre qui se sépare est  extraite à l'éther. L'extrait éthéré est séché et  l'éther évaporé pour obtenir la base libre de  l'éther     P-diméthylaminoéthyl-benzhydrylique.     



  La formule de l'éther     fl-diméthylamino-          éthyl-benzhydrylique    obtenu par le procédé  est la suivante:  
EMI0003.0008     
    La dose optimum de chlorhydrate de  l'éther     P-diméthylaminoéthyl-benzhydrylique     est de 150 mg par jour par voie orale ou de  20 mg par jour par voie intraveineuse pour  le traitement des patients souffrant de spasmes  de la musculature lisse et, dans la     plupart    des  cas, d'allergies histaminiques.

Claims (1)

  1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un aminoéther araliphatique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de benzhy dryle de for mule EMI0003.0015 avec du fl-diméthylamino-éthanol. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée à une température supérieure à 100 C. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte. 3.
    Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on utilise deux molécules au moins du fl-diméthylamino-éthanol pour une molécule de l'halogénure de benzhydry le. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'aminoéther formé est isolé du mélange réactionnel sous forme de son oxalate, lequel est ensuite retransformé en base libre par un alcali. 5. Procédé selon la revendication, earacté- risé en ce qu'on utilise le bromure de benz- hydryle.
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