CH106898A

CH106898A - Procédé de préparation de l'urée symétrique du méta-aminobenzoyl-m-amino-p-méthyl-benzoyl-1-naphtylamino-4-6-8-trisulfonate de sodium

Info

Publication number: CH106898A
Authority: CH
Inventors: Freres Etablissements Poulenc; Fourneau Ernest; Trefouel Jacques
Original assignee: Ets Poulenc Freres; Fourneau Ernest; Trefouel Jacques
Priority date: 1923-11-14
Filing date: 1923-11-28
Publication date: 1924-10-16

Description


  
EMI0001.0001     
  
    Procédé <SEP> de <SEP> préparation <SEP> de <SEP> l'urée <SEP> symétrique <SEP> du <SEP> uiéta-amiuobenzoyl-m-amino-p-méthy <SEP> l  benzoyl-1-naphtylamino-4-6-8-trisulfonate <SEP> de <SEP> sodium
<tb>  . <SEP> CH30C0\
<tb>  CO-NH<B>/</B> <SEP> NH <SEP> SOINa
<tb>  I
<tb>  NH <SEP> SOINa
<tb>  C0@ <SEP> S03Na
<tb>  SOINa
<tb>  NH
<tb>  SOINa
<tb>  CO-NH<B>\</B>
<tb>  <B>b</B> <SEP> H <SEP> SOINa
<tb>  CH3OCO@@     
EMI0001.0002     
  
    Dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> allemand <SEP> 151017 <SEP> (Gesells.
<tb>  f. <SEP> chem. <SEP> Ind. <SEP> Bâle, <SEP> Friedlander <SEP> 1902--4
<tb>  1).

   <SEP> 439) <SEP> se <SEP> trouvent <SEP> décrites <SEP> les <SEP> préparations       de colorants provenant des acides     amino-aryl-          aminosulfoniques.    Les matières premières  sont constituées par des produits de conden  sation -du     chloruré    de     nitrobenzoyle    ou     d'acé-          tylaminobenzoyle    avec     lea    acides     aminonaph-          tolsulf        oniques.     



  Des modifications peu importantes ont    été ,apportées à ces procédés -de préparation  par les     Farbenfabrilien        vorm.    Bayer (brevet  allemand 240827     Friedl.    19l0--12 p. 193).  En outre, dans le brevet allemand 252159  (Bayer,     Friedl.    1912-14 p. 225) est .décrite  la préparation du dérivé     aminobenzoylé    de  l'acide     aminobenzoyl-2-amino-5-naphtholsul-          fonique.    Enfin,     l'action    du phosgène sur cer  tains complexes aminés contenant des noyaux       aminonaphtalènesulfoniques    a été décrite      dans les brevets allemands 248383 (A. F. G.

    A..     Friedl.    1912-14 p. 448) et 266356     (Cbem.          Ind.        Bâle,        Friedl.    1912-14 p.     4.18).    Plus  tard, les     Farbenfabrilien        vorm.        Fried.    Bayer       c@    Co. ont breveté en Allemagne la.

   prépara  tion d'une série de substances provenant de  l'action du     phosgène    sur des     dérivés    des acides       naphtyla.minesulfoniques    ou     naphtylamine-          phénolsulfoniques.    Les corps obtenus possè  dent des propriétés     trypanocides    très nettes.     Le     premier de ces brevets possède le no 278122       (Friedl.    1914-16 p. 185);

   les autres ont res  pectivement les     nos   <B>291.351,</B> 289163,<B>284938,</B>  288272, 288273, 289107, 289270, 289271,  289272,  La première substance de cette série d'urées,  à. laquelle ont été reconnues les propriétés       trypanocides,    est le sel de soude de l'urée de  l'acide     p-aminobenzoyl-1-8-aminonaphtol-4-6-          disulfonique.    Dans le brevet où elle     est    dé  crite, il est dit que des solutions étendues .de  cette substance exercent sur les animaux in  festés de     trypa.nosomes    une action curative  énergique.

   Des recherches ultérieures ont mon  tré que si plusieurs des substances décrites  dans les brevets dont il vient .d'être donné  la liste possèdent une certaine action curative  sur les trypanosomiases, cette action est re  lativement faible et, pour le plus actif d'en  tre eux, elle ne     .dépasse    pas le rapport     C/T      1!12 (C = dose curative; T =dose tolérée).  La plupart des autres corps décrits, ou bien  ont une action plus faible, ou bien n'agis  sent pas. Enfin, il est à noter que l'isolement  des produits décrits est très difficile; après  l'action du phosgène, les urées ne se séparent  pas spontanément et même si l'on ajoute (le  grandes quantités de sel marin la.     séparatioa     est loin d'être complète.  



  Le présent brevet a. pour objet un pro  cédé de préparation de l'urée du m-amino       benzoyl-m-amino-p-méthylbe-,izoyl-l-naphtyl-          amino-4-6-8-trisulfonate    de sodium, de la  forme donnée dans le titre. Suivant ce pro  cédé, on fait réagir le sel sodique de     l'acide          1-naphtvla:

  mino-4-6-8-trisulfonique    avec du  chlorure     @de        4-méthyl-3-nitrobenzoyle,    de     fa.-          çon    à, obtenir le sel sodique de l'acide m-         nitro    -     p-m        éthylbenzoyl-1-naphtylamino-4-6-8-          trisulfonique,    réduit le produit nitré, traite  l'amide obtenue par le chlorure de l'acide       méta.nitrobenzoïque,    réduit de dérivé nitré,  traite par le phosgène l'amine obtenue et isole  l'urée par l'alcool méthylique. L'urée ainsi  obtenue est infiniment plus active que celles  qui ont été décrites dans les brevets précédem  ment cités.

   Le rapport CT dépasse     1/160,     c'est-à-dire que la dose     tolérée    étant supé  rieure à, 0     gr    012 (souris de 20 gr), il suffit  de 0,000031 pour débarrasser les souris de  leurs trypanosomes pendant plusieurs jours  et quelques     fois    d'une manière définitive. A  la :dose de 0,00005, l'action est toujours défi  nitive. D'autre part, il a été apporté par rap  port aux brevets antérieurs une amélioration  considérable par l'emploi de l'alcool méthy  lique pour l'extraction des produits définitifs.  



  Le procédé objet de l'invention peut être  mis en     oeuvre,    par exemple, de la façon sui  vante:  1e     Am:iiao@raétlaylbenzoyl-1-izapht-ylani.ino-          4-6-8-trisidfonate   <I>de</I>     sodiion.    Ce premier pro  duit de condensation est obtenu en suivant       la,    méthode calquée sur celles qui ont été dé  crites .dans les brevets allemands ho 151017       (Friedl.    1902-4 p. 439) el;

   no 240827       (Frie,dl.    1910-12 p. 193)  Acide     naphtylamine-4-6-8-trisulfonique     (sel     disofdique)    . . . . . . . 9     gr     Eau . . . . . . . . . . . 40     c,c     Carbonate de soude, q. s. pour neutra  liser exactement au tournesol.  



  A     .éta.te    de soude . . . . . . 5 gr  On chauffe au bain-marie et on ajoute  par petites portions, en agitant vivement, en  viron 6 gr de chlorure de l'acide     3-nitro-4-          méthylbenzoïque.    La fin de la. réaction est  indiquée par la. disparition de toute copulation  du     diazoïque    du dérivé formé avec la     résor-          cine    en solution sodique. Laisser refroidir.  Filtrer. Précipiter le produit de condensation  par un excès de     Na.Cl.    Essorer. Laver avec  une solution concentrée de     'NaCl    séché.  



  <I>2e</I>     Réduction        dit        dérivé        nitré.    Pour ré  duire le produit nitré on le dissout dans en  viron 10 fois son poids d'eau. On ajoute 0,5 cc      d'acide .acétique et  la moitié du     poids.    du  dérivé nitré en limaille .de fer. On fait bouil  lir quatre heures au réfrigérant à reflux.  Laisser refroidir.

   Précipiter le fer dissous par  du .carbonate de soude et filtrer.     Dans    la li  queur filtrée précipiter le .dérivé aminé par  un excès de     NaCl,    Acidifier au Congo et pré  cipiter par     NaCl.    Laver avec une     solution     concentrée de     NaCl    et sécher.  



  <B>30</B>     m-ctntinobenzoyl-3-amina-4-méthylben-          zoyl-1-nctplthylamino-4-6-8-trisatdfonate   <I>de so-</I>  dium. Sur le produit précédent, on fait agir  le chlorure de l'acide     m-nitrobenzoïque    dans  les mêmes     conditions    que précédemment, qui  sont celles qui se trouvent     décrites    dans le  brevet     allemand    240827.

   Le produit de Gon  d     ensation    est séparé par     NaCl    en     excès;        il    est  réduit par le .fer et l'acide acétique comme il  est indiqué plus haut.     L'action    du     phosgè.ne     sur le     dérivé    aminé peut se     faire    sans qu'il  soit     nécessaire    de séparer l'acide et même  toute la suite des     réactions    .données aux para  graphes 1, 2 et 3,     :

  depuis    l'acide     amino-naph-          talène-trisulfonique        jusqu'à        la        condensation     avec le phosgène peuvent être menées à  bonne fin sans isolement des produits inter  m6diaires. Quand la réaction est terminée, on  remarque que la séparation de l'urée obtenue  par un excès de sel marin est très difficile  et qu'on n'obtient ainsi que     des    rendements  très faibles.

   Il .a été trouvé qu'en extrayant  par     l'alcool    méthylique le produit d'évapora  tion du mélange préalablement neutralisé par  du carbonate de soude, on pouvait     retirer    de  ce mélange la     totalité    de l'urée formée, à peine  souillée de sels minéraux, dont on peut se  débarrasser du reste par l'évaporation de la  liqueur suivie .d'une nouvelle extraction par    l'alcool méthylique absolu. La solution est  décolorée par du noir animal et précipitée par  un excès -d'alcool éthylique.

   L'urée est séchée  dans le vide et se présente sous la forme  d'une poudre     blanc-grisâtre    très soluble dans  l'eau, donnant des solutions colorées en     jaune-          brun;    très soluble .dans     l'alcool    méthylique,  insoluble dans l'alcool ordinaire. Ce     produit     a une action extrêmement forte sur -les     try-          panosomiases    : tandis qu'une souris de 20 gr  supporte aisément 0,010-0,012 de l'urée, il  suffit de 0,000031 pour .débarrasser l'animal  de ses trypanosomes, parfois définitivement.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de l'urée symé- tri-que du m-aminobenzoyl-m-amino-p-m6thyl- benzoyl-1-naphtylamino-4-6-8-trisulfonate de sodium, suivant lequel on fait réagir le sel sadique de l'acide 1-naphtylamino-4-6-8-tri- swlfonique avec du ,chlorure ide 4-m6thyl-3-ni- trobenzoyle, de façon à obtenir le sel sodique -de l'acide m-nitro-p-méthylbeDznyl-1-naph- t.ylamino-4-6-8-triswlfoniqud'., réduit le pro duit nitré,

traite l'amide obtenue par le chlo rure de l'acide métanitrobenzoïque, réduit le dérivé nitré, traite par le phosgène l'amine obtenue- et isole l'urée par l'alcool méthylique. Le produit obtenu est une poudre blanc-gri- sâtre très soluble dans l'eau et dans l'alcool méthylique, insoluble dans l'alcool ordinaire; il a une forte action sur les trypanosomiases.