CH271777A - Verfahren zur Herstellung von Biotin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Biotin.       Die vorliegende Erfindung bezieht sieh  auf die     Entbenzylierung    von     N-benzylierten          Imidazolido-thiophanen,    insbesondere von sol  chen Verbindungen, die durch die folgenden  Formeln dargestellt werden können:  
EMI0001.0005     
    In     diesen    Formeln bedeutet     R    Wasserstoff  oder     Benzyl,    wobei wenigstens ein R     Benzyl     ist; Y bedeutet ein     cw-substituiertes        Alkyl-          radikal,    wie z.

   B. durch eine niedere     Alkoxy-          gruppe        co-substituiertes        Alkyl,        co-Halogen-          alkyl,        w-Cyano-alkyl,        co-Carboxy-alkyl    und       w-        Malonylester    -     alkyl        [Alkyl-CH=        (C00-          Alkyl),],    und Z steht für ein Anion, z. B.  Halogen.

   Die     Verfahrenserzeugnisse    sind  entweder     Biotin        oder        _Zwisehenprodukte    zu  dessen Herstellung.  



  Es wurde nämlich gefunden, dass man       N-benzylierte        Imidazolido-thiophane,    z. B.  diejenigen der Formeln (A) und (B), mit.       wässerigen,    vorzugsweise konzentrierten     hö-          sungen    von     Halogenwasserstoffsäuren,    wie  Salzsäure, Jod- und     Brornwasserstoffsäure,       oder mit wasserfreiem     Ahiminiumchlorid        ent-          benzy        lieren    kann.  



  Die     liauptsäehlichsten    Produkte, welche  man durch die neue     Entbenzylierungsmethode     erhält, sind     entbenzylierte        2'-Keto-imidazolido-          thiophane.    So ergibt die Behandlung von  Mono- oder     Dibenzylbiotin    mit konzentrierten       Halogenwasserstoffsäuren    oder Aluminium  chlorid     Biotin    in guter Ausbeute.

   Bei der       Entbenzylierung    der     Dibenzyl-(2'-keto-imid-          azolido)-thiophane    können die entsprechen  den     monobenzylierten    sowie die     vollständig          entbenzylierten    Verbindungen erhalten wer  den.     Bromwasserstoffsäure    wird als     Ent-          benzy        lierungsmittel    vorgezogen, da gute Aus  beuten erhalten werden und die Reaktion  ohne Druck     dureh    einfaches Kochen am       Rückfluss    vorgenommen werden kann.

       Wenn     eine Verbindung der Formel (A) - wobei Y  ein     c")-Ma.lon.ylester-alkylradikal    darstellt, z. B.  3,4-     (l.',3'-        Dibenzyl    -     \?'-        keto    -     imidazolido)        -\?-          (uw,cw   <I>-</I>     dicarbäthoxy    -     buty    1) -     thiophan    - mit.

    konzentrierter     Bromwasserstoffsäure    erhitzt  wird, kann man diese Verbindung in einer  Operation verseifen,     clecarboxylieren    und     ent-          benzylieren,    wobei     inan.    unmittelbar     Biotin     erhält.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur     Herstellung    von     Biotin,           -elches    dadurch gekennzeichnet     ist,    dass ein       benzyliertes        Biotin    durch     Einwirkung    eines       Entbenzy        lierungsmittels        debenzy        liert    wird.

        Das so gewonnene Biotun, das ein bekann  tes     Vitamin    darstellt, soll als     Heilmittel        ver-          w.    endet werden.  



  <I>Beispiel 1:</I>  10 Gewichtsteile rohes (-)     -Dibenzyl-biotin     werden während     2i/2        Stunden    mit 100 Raum  teilen 48     o/oiger        Bromwasserstoffsäure        -unter          Rückflusskühlung    gekocht.

   Die     gekühlte        Re-          aktionsmischung    wird mit     Benzol    extrahiert,  um das     Benzylbromid        und    einige     Unreinig-          keiten        zn    entfernen, und hernach im Vakuum  zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird in kochendem Wasser gelöst, filtriert       und    gerührt,     bis    die Temperatur auf. 50 bis  60  C sinkt.

   Hierauf wird etwas Chloroform       zugefügt,    um alles nur teilweise     entbenzy-          lierte    Material zu lösen und die Mischung  unter Rühren auf 0  C     abgekühlt.    Das ausge  fallene     Produkt    wird     abfiltriert.    Es ist     in     jeder     Hinsicht    mit     (+)-Biotin    identisch.

   Die       Chloroformlösung    enthält     (+)-hIonobenzpl-          biotin,    welches auch noch durch Behandlung  mit     Bromwasserstoffsäure        entbenzyliert    wer  den     kann.    Die wässerigen     hTutterlaugen    der       Biotinkristallisation    enthalten etwas     Diamino-          säure,    das heisst     3,4-Diamino-2-(ca-carboxy-          butyl)-thiophan,

      welche durch Eindampfen  der Lösung und Behandlung des Rückstandes  mit Alkali     und        Phosgen    in     (+)-Biotin    zu  rückverwandelt werden kann.    <I>Beispiel 2:</I>  4 Gewichtsteile rohes     (-)-Dibenzyl-biotin     werden auf dem Dampfbad während 8 Stun  den     mit    40 Raumteilen     55-57o/oiger    Jod  wasserstoffsäure erhitzt.

   Die Mischung wird im  Vakuum eingeengt, mit heissem Wasser be  handelt und mit Chloroform     extrahiert.    Die  wässerige     Lösung    wird im     Vakuum    auf ein  kleines Volumen eingeengt und der     gebildete       Niederschlag aus heissem Wasser     unter    Zusatz  von etwas Chloroform     umkristallisiert.    Aus       der        wässerigen    Schicht. erhält. man     (+)-Bio-          tin,    während     (+)-'vTonobenzyl-biotin    aus der       Chloroformlösung    isoliert wird.

      <I>Beispiel 3:</I>  Eine Mischung, bestehend aus     2,2-Gewichts-          teilen    rohem     (-)-Dibenzyl-biotin,    2,4 Ge  wichtsteilen wasserfreiem Aluminiumchlorid  und 30 Raumteilen Chlorbenzol wird während  2     Stunden    auf 120  C erhitzt. Wasser und  wenig verdünnte Salzsäure werden zugegeben  und die     Chlorbenzolschicht    wird abgetrennt..

    Der wässerige Teil wird mit Chloroform       extrahiert,    um alles noch     benzylierte    Material  zu entfernen,     und    hernach im Vakuum auf  ein kleines Volumen eingeengt.     Die    Lösung  wird während mehrerer Stunden auf 0  C ge  kühlt und das ausgefällte Produkt     abfiltriert.     Es ist in jeder Hinsicht mit     (+)-Biotin     identisch.

Claims (1)

1. PATENTAN-SPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Biotun, dadurch gekennzeichnet, dass ein benzyliertes Biotun durch Einwirkung eines Entben7ylie- iltngsmittels debenzyliert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Entbenzylie- rtmgsmittel eine Halogenwasserstoffsäure ver wendet wird. 2.

   Verfahren gemäss Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass als Entbenzylie- rungsmittel Bromwasserstoffsäure verwendet wird. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Entbenzylie- rungsmittel Aluminiumehloridverwendet wird.