CH311467A - Verfahren zur Herstellung von L- oder DL-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-1,3-propandiol. - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellung    von L- oder     DL-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-1,3-propandiol.       Im Hauptpatent ist ein Verfahren zur  Herstellung von L- oder     DL-threo-l-Phenyl-          2-aniino-1,3-propandiol    beschrieben.

   Es wurde  nun gefunden, dass man aus L- und     DL-1-          threo    - 2 - (p     -Nitro        -phenyl)    -     2-methoxy-l-acyl-          ainino    -     propionsäure    -     äthylester    in     ähnlieher     Weise die entsprechende, in der     Phenyl-          gruppe    in     p-Stellung    eine Nitrogruppe ent  haltende Substanz erhalten kann.  



  Das L- und das     DL-threo-1-(p-Nitro-phe-          nyl)-2-amino-1,3-propandiol    sind bekannt. Sie  bilden Zwischenprodukte zur Herstellung  pharmazeutischer Produkte, z. B. hochwirksa  mer     Antibiotica    (siehe z. B. Am.     Chem.        Soc.     1919, 2458-2475).  



  Gegenstand des Patentes ist somit ein Ver  fahren zur Herstellung von L- oder     DL-threo-          1-    (p - N     itro    -     phenyl)    -2 -     amino    -1,3 -     pr        opandiol,     das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in  einem L- oder     DL-threo-2-(p-Nit.ro-phenyl)

  -          "-methoxy-1-        acylamino        -propionsäure-        äthyl-          ester    die     Estergruppe    mittels eines komplexen       Metallhydrids    zu einer primären     Alkohol-          gi-uppe    reduziert und den     Methyl-    und den       Acylrest    durch Hydrolyse abspaltet.  



  Als komplexes Metallhydrid verwendet  man vorteilhaft     Lithiumborhydrid.     



  Die Reaktion mittels komplexer Metall  liy     dricle    wird vorteilhaft in einem     inerten     organischen Lösungsmittel, wie z. B.     Diäthyl-          äther    oder     Tetrahydrofuran,    vorgenommen.    Die Reduktion erfolgt im allgemeinen schon  bei Zimmertemperatur, ist aber auch bei er  höhter Temperatur ausführbar. Der als Aus  gangsstoff verwendete Ester kann aus den  entsprechenden Säuren durch Verestern her  gestellt werden. Die     Veresterung    kann     in    Ge  genwart eines sauren     Katalysators,    z.

   B. mit       Salzsäure    und     Äthylalkohol,        vorgenommen     werden.  



  Wenn man von einem     DL-Ester    ausgeht,  so können sowohl die Zwischenprodukte wie  auch das Endprodukt des Verfahrens mit  Hilfe üblicher Methoden in die optisch aktiven       Isomeren    getrennt werden. Man kann zum  Beispiel das im Laufe des     Verfahrens    erhal  tene     DL-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-1-metho.xy-          2-acylamino-3-oyx-propan    zur     DL-2-amino-          Verbindung        hydrolysieren,

      daraus die     D-Ver-          Bindung    abtrennen und die optisch aktive       L-Modifikation    allein der     Demethylierung    un  terwerfen.  



  <I>Beispiel:</I>  3 g     DL-threo-l-amino-2-phenyl-2-methoxy-          propionsäure-äthyl-ester-chlorhydrat    werden  in 12     em3        abs.        Pyridin    gelöst, die Lösung mit  3,6     em3        Essigsäureanhydrid    versetzt und das  Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank  stehengelassen.

   Hierauf     werden    die flüchtigen  Bestandteile unter Vakuum verdampft und  der Rückstand mit 25     cm3    Eiswasser ver  mischt und     abgenutscht.    Man erhält 2,64 g      DL     -threo        -1-Acetamino        -2-phenyl-2-methoxy-          propionsäure-äthylester    vom     Schmp.    123 bis  125  C.  



  3,3 g dieser Substanz werden bei 0  C un  ter Rühren in 15     cm3        konz.    Salpetersäure ein  getragen, worauf die Lösung nach 10 Minuten  bei 0  C weitergerührt wird. Das     Nitr        ierungs-          gemisch    wird unter Rühren in ein Gemisch  von 38g     Natriumbikarbonat    und 150     cm3    Eis  wasser eingetragen. Das sich hierbei ausschei  dende Öl wird rasch kristallinisch. Die Kri  stalle werden     abgenutscht,    mit Wasser ge  waschen und getrocknet, wobei man 3 g Sub  stanz vom     Schmp.    128-129  C erhält.

   Aus       abs.    Alkohol     umkristallisiert,    erhält man 1,88     g     DL     -threo    -1-     Acetamino    - 2-     (p-nitro-phenyl)        -2-          methoxy-propionsäiire-äthylester    vom     Schmp.          l34-136     C.  



  1 g dieser Substanz wird in 20     ein?-        abs.          Tetrahydrofuran    suspendiert und dann mit  0,09 g     (78 /oigem)        Lithiumborhydrid    versetzt.  Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine  Stunde gerührt, wobei sich die Lösung lang  sam rot verfärbt. Die Lösung      wird    über Nacht  im Kühlschrank stehengelassen, hiernach mit  0,3     cm3    Eisessig zersetzt und im     Vakuum        zur     Trockne verdampft.

   Der Rückstand besteht  aus 1,28 g einer gelben, schaumigen Substanz,  welche mit 6     cm3        15o/oiger    Schwefelsäure eine  Stunde auf dem siedenden Wasserbad     hydro-          lysiert,    dann filtriert     lind    mit 2     cm3        Äthyl-          acetat    ausgeschüttelt wird. Der ölige Rück  stand wird mit 3,5     cm3        5n-Natronlauge    alka  lisch gemacht und dreimal mit 10     cm3        Äthyl-          acetat    gewaschen.

   Das     zurückbleibende    Öl  wird in 1     cm3    Alkohol gelöst und mit     Benzoe-          säure    versetzt. Man erhält Kristalle vorn       Schmp.    93-96  C, welche aus 2     cm3    Alkohol       umkristallisiert    werden, wobei man die reine  Substanz vom     Schmp.    95-96  C erhält.  



  Die entsprechende Base vom     Sehmp.    82 bis  84  C kann aus dem     benzoesauren    Salz mit       Natronlaugelösung    freigesetzt werden. Diese  Verbindung kann in ihre optisch aktiven  Komponenten zerlegt werden, z. B. mittels       1Veinsteinsälire    oder     Dibenzoylweinsteinsäure          und    fraktionierter     Kristallisierung    des entste-         henden    Salzgemisches. Die optisch aktiven  freien Basen, das heisst D- bzw.

   L-threo-1-(p       Nitrophenyl)-1-methoxy-2-amino-3-hydroxy-          propan,    können aus den     Salzen    mittels Na  tronlaugelösung freigesetzt werden.     Schmp.:          l.05-107     C, spezifisches Drehvermögen, D =  -73  bzw. +73  (in     1o/oiger        Salzsäurelösung).     



  Zwecks     Entmethylierung    wird die optisch  aktive     L-Base    mit der zehnfachen Menge einer       50o/oigen        Bromwasserstofflösung    eine Stunde  unter     Rückfluss    auf 100  C erhitzt, dann die       Bromwasserstoffsäure    in Vakuum abgetrieben,  der Rückstand mit Wasser versetzt und in  einer     Stickstoffatmosphäre    auf 100  C erhitzt.  Danach wird die Lösung mit. Chloroform aus  geschüttelt, mit Natronlauge alkalisch ge  macht und nochmals mit     Chloroform    ausge  schüttelt.

   Der wässerige Anteil wird mit       Äthy        lacetat    ausgeschüttelt, über     M9S04    ge  trocknet, der Rückstand eingedampft und aus       Äthylacetat        kristallisiert.    Man erhält     L-threo-          1        -(p-Nitro-phenyl)-2-amirlo-1,3-propandiol     vom     Schmp.    160-162  C, welches durch Um  kristallisieren     gereinigt,

      weisse Kristalle vom       Schmp.        164-1.65     C und dem     spez.    Drehver  mögen D = -29  (gemessen in     2o/öiger    Lö  sung in     n-HCl)    ergibt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von L- oder DL-threo-1- (p-Nitro-phenyl) - 2-amino-1,3-pr o- pandiol, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem L- oder DL-threo-2-(p---'#Titro-phenyl) 2 methoxy -1- acy lamino-propionsälire-äthylester die Estergruppe mittels eines komplexen Me- tallhydrids zu einer primären Alkoholgruppe reduziert und den Methyl- und den Asylrest durch Hydrolyse abspaltet.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.ss man zur Reduktion Li- thiumborhydrid verwendet.