CH285132A - Procédé de préparation de l'ester diéthylique de l'acide ptéroylglutamique. - Google Patents

Description

  <B>Procédé de préparation de l'ester</B>     diéthylique   <B>de l'acide</B>     ptéroylglutamique.       La présente invention a pour objet un pro  cédé de préparation d'une     ptéridine    substi  tuée, soit l'ester     diéthylique    de l'acide ptéroyl-    glutamique qui est.

   un composé     nouveau    et  présente, sous une forme tautomère au moins,  la formule suivante  
EMI0001.0006     
    Suivant l'invention, on prépare cet ester  en chauffant     ensemble    un halogénure de     N-[        (2-          amino    - 4 -     hydroxy-6-        pyrimido    [     4,5-b    ]     pyrazy    1)     -          méthyl]-pyridinium    et de l'ester     diéthylique     d'acide     p-aminobenzoylglutamique.     



  L'ester     diéthylique    de l'acide     ptéroyl-          glut.amique    est un composé jaune à rouge  brun qui se dissout difficilement. dans ].'eau  et dans les solvants organiques. Il peut servir  d'intermédiaire dans la préparation d'acide         ptéroylglutamique    qui, d'autre part, possède  des propriétés analogues à celles des vitamines  et qui est. utilisable pour stimuler la forma  tion de l'hémoglobine et dans le traitement. des  anémies     macrocytiques.     



  La réaction aboutissant à la formation de  l'ester     diéthylique    de l'acide     ptéroylglutami-          que    peut, être représentée par l'équation sui  vante  
EMI0001.0027     
    
EMI0002.0001     
    où Hal représente un halogène.    Pour préparer le composé     d'ammonium     quaternaire, on peut faire réagir un     2,3-di-          haloproprionaldéhy    de avec de la.     2,4,5-tri-          amino-6-hy        droxy-pyrimidine    et de la,     pyridine,     comme décrit dans l'exemple.  



  Pour préparer l'ester     diéthylique    d'acide       p-amino-benzoylglutamique,    on peut faire  réagir de l'acide     p-nitro-benzoique    avec l'ester       diéthylique    d'acide glutamique et réduire le  =groupe nitro en groupe     amino.     



  La réaction semble se faire d'autant mieux  que le degré de     dissociation    du composé d'am  monium quaternaire est plus grand. Par con  séquent, il est indiqué de chauffer les réactifs  à une température assez haute, habituellement  comprise entre<B>100</B> et 200  C, mais de préfé  rence entre 140 et 180  C.  



  Il est préférable d'effectuer la réaction au  sein d'un milieu modérément basique (pH égal  à. 8 ou supérieur), en présence d'un     alcoolai    e  de métal alcalin, par exemple le     méthylate    de       sodium,        l'éthylate    de sodium, le     méthylate    de  potassium, etc., et dans des conditions anhy  dres, c'est-à-dire en chauffant ensemble les  corps     réagissants    tels quels ou dans un sol  vant non aqueux, de préférence dans de  l'éthylène-glycol ou dans d'autres solvants tels  que les alcools, les éthers, les hydrocarbures  et la     pyridirie.    La réaction a toutefois lieu  également dans l'eau.  



       Exemple:     On prépare préalablement comme suit le  composé d'ammonium quaternaire:  A une solution de 21,6 g de     2,3-dibromo-          propionaldéhyde        dans    100     ems    d'éther  anhydre, on ajoute 9 g de     pyridine        anhydre       en refroidissant, si nécessaire, pour maintenir  la température entre 0 et     5     C. Après avoir  maintenu le mélange à 5-10  C pendant.  1 heure, on y ajoute 30     eni-    d'eau pour dis  soudre le produit, et. on rejette la couche  éthérée.

   On ajoute la solution aqueuse à une  solution de     21,-t    g de     dihydrochlorure    de  2,4,5 -     triamino    - 6 -     hydroxy    -     py        rimidine    dans  200     cm"-    d'eau dont. le pH est ajusté à environ  4, et ensuite on ajoute 30 g d'iodure de potas  sium. Le iodure de N-[     (2-ainino--l-hydroxy-6-          pyrimido        [4,5-b]        pyrazy    l)     -méthyl]    -     pyridiniu!n     se sépare sous forme cristallisée de la solution  obtenue, lorsqu'on la laisse reposer pendant.

    la nuit.  



  On prépare une solution de 16,1 parties  d'ester     diéthylique    d'acide     p-aminobenzoyl-          glutamique    dans 120 parties en volume     d'éthy-          lène-glycol    anhydre. A cette solution, on  ajoute 19,2 parties du composé ci-dessus et  suffisamment de     méthylate    de sodium pour  obtenir une faible tache sur du papier humide  à la     benzoazurine.    On     chauffe    la solution.

    foncée à. 140-150  C pendant 3 heures, en  ajoutant de temps en temps clé petites quan  tités de     méthylate    de     sodium    pour obtenir la  faible     tache    sur le papier humide à. la.     benzo-          azurine.    La     quantité    totale de     méthylate    de  sodium utilisé se monte à environ 2 parties.  On précipite l'ester     diéthylique    de l'acide       ptéroylglutamique    en     ajoutant    lentement le  mélange réactionnel, dans l'espace d'une  demi-heure, à environ 500 parties en volume  d'une solution bouillante d'acide acétique  dans de l'eau.

   On ajoute suffisamment d'acide  acétique pour maintenir une faible tache  brune sur du papier au rouge Congo. On ré  duit la température à     10'#    C. Le produit est.      ensuite isolé par filtrage, lavé à l'eau froide  et à. l'acétone et séché à 50  C. On obtient une  quantité de 11,6 parties du produit qui cons  titue une matière rouge brun foncé dont la  teneur en acide     ptéroylglutamique,    détermi  née par analyse chimique et par épreuve  biologique, est de 16,7 et 4,35% respective  ment.  



  Après purification par l'intermédiaire du  sel de zinc et du sel de magnésium et après       hydrolyse,    en vue d'éliminer les groupements    ester, le produit fournit un solide amorphe et  jaune foncé dont la teneur en acide     ptéroyl-          alutamique,    déterminée par analyse chimique  et par épreuve biologique, est de 68,3 et  34,4 % respectivement.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'ester diéthy- lique de l'acide ptéroylglutamique qui, sous une forme tautomère au moins, présente la formule suivante EMI0003.0009 caractérisé en ce qu'on chauffe ensemble un halogénure clé N-[(2-amino-4-hydroxy-6- pyri m ido- [ 4, 5-b 1 pyrazy 1)

   -méthyl. J -pyridiniuin et de l'ester diéthy ligue d'acide p-aminoben- zoylgltitainique. L'ester diéthylique de l'acide ptéroyl- glutamique est Lit] composé jaune à rouge brun qui se dissout diffieilement dans l'eau et dans les solvants organiques. Il peut servir d'intermédiaire dans la préparation d'acide ptéroyl glutamique. 80LTS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'halogénure utilisé est l'iodure. 2. Procédé suivant la. revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température cojn- prise entre 100 et 200 C. 3. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une tempéra ture comprise entre 140 et l80 C. 4. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1. à. ', caractérisé en ce que la réaction est effectuée à un pH d'au moins 8.

   5. Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la. réaction est effectuée en présence d'un aleoolate de métal alcalin. 6. Procédé suivant la. revendication et les sous-revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction est. effectuée au sein it'un solvant pratiquement anhydre.