CH308208A - Procédé pour la préparation de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-10-formyl-ptéroyl-glutamique. - Google Patents

Description

  Procédé pour la préparation de l'acide     5,6,7,8-tétrahydro-10-formyl-ptéroyl-glutamique.       La présente invention     concerne    la prépa  ration de l'acide     5,6,7,8-tétrahydro-10-formyl-          ptéroyl-glutamique,    substance connue, et cons  titue un perfectionnement au procédé décrit  au brevet principal N  298679.  



  On a décrit dans ledit brevet principal un  procédé de préparation de l'acide     5,6,7,8-tétra-          liydro-10-formyl-ptéroyl-glutamique,    procédé  caractérisé en ce qu'on traite par un agent  de     formylation    l'acide 5,6,7,8 -     tétrahydro-          ptéroyl-glutamique.     



  Dans ce procédé, on utilise des agents de       formylation    tels que l'acide formique et ses    esters; dans la plupart .des     conditions,    la réac  tion nécessite une température de 50 à 200  C.  



  Selon la présente invention, on utilise  comme agent     formylant    un éther     formimino-          alcoylique.    On obtient des rendements accrus  et on peut réaliser la réaction à une tempé  rature plus basse, comprise entre 0 et 60  C.  



  Ainsi qu'il a déjà été dit dans le brevet  <B>IN"'</B> 298679, l'acide     5,6,7,8-tétrahydro-10-for-          myl-ptéroyl-glutamique    trouve des applica  tions en médecine et répond vraisemblable  ment à la formule suivante:  
EMI0001.0017     
    dans laquelle R représente le radical .d'acide  glutamique.  



  Les éthers     formimino-alcoyliques    que l'on  peut utiliser pour réaliser la présente inven  tion sont par exemple l'éther     formimino-éthy-          lique,    l'éther     formimino-propylique    et     analo-          gues.     



  On effectue d'ordinaire la réaction dans  un solvant tel qu'une solution alcaline    aqueuse. On peut également l'effectuer dans  un     milieu    anhydre tel que le- glycol le mé  lange acide acétique     glacial-glycol    ou l'acétate  de     méthyl-eellosolve.     



  La réaction se produit dans un intervalle  de température de 0 à 60  C. Le temps néces  saire pour qu'elle soit pratiquement terminée  est de 30 minutes à environ 6 heures.  



  Après la     formylation,    selon le solvant uti  lisé, on peut directement séparer le produit      par filtration ou on peut tamponner la solu  tion avec du     bicarbonate    de     sodilun    aqueux;  on constate que la solution résultante est       active.        Quand    on prépare le produit dans un  solvant organique, on peut le séparer en ver  sant le mélange réactionnel dans l'éther et en  isolant par filtration le produit actif insolu  ble.

   On peut     réaliser    la purification par ab  sorption     chromatographique    sur     silicate    de  magnésium suivie     d'élution    ou par     recristalli-          sation    fractionnée d'un des sels métalliques.    On va maintenant illustrer plus.en détail  le procédé selon l'invention grâce aux exem  ples suivants:         Exemple   <I>1:</I>    On a préparé comme suit l'acide     5,6,7,8-          tétrahydro-ptéroyl-glutamique    de départ.

   On  met en     suspension    10 .parties d'acide     ptéroyl-          glutamique        (90        %        de        pureté,    8     %        d'eau)        dans     300     parties,    en volume, d'acide acétique gla  cial .et 200 parties, en volume,     d'éthylène-gly-          col.    A cette suspension, on ajoute une partie  d'oxyde de platine et on     réalise    l'hydrogéna  tion ,jusqu'à ce qu'il n'y ait plus absorption  de gaz;

   2 à 2,5     molécules    d'hydrogène approxi  mativement sont fixées. On sépare le cataly  seur par filtration en atmosphère d'azote et  on     utilise        immédiatement    le filtrat pour le  faire réagir avec l'éther     formimino-éthylique;     le volume du     filtrat    est de 530 parties, soit  <B>0,017</B> partie d'acide     ptéroyl-glutamique        réduit     par     volume    de solution.

      On verse 30     parties,    en volume, de la solu  tion de l'acide     ptéroyl-glutamique    réduit,       c'est-à-dire    de l'acide 5,6,7,8 -     tétrahydro-          ptéroyl-glutamique,    préparé comme indiqué  ci-dessus, dans une solution aqueuse de bicar  bonate de sodium à laquelle on a     ajouté    1,27  partie de     ehlorhydrate    d'éther     formimino-          éthylique;    on réalise la neutralisation à  0-5  C.

   Le rendement en facteur .d'activité       citrovorum        est        d'environ        25        %.       <I>Exemple 2:</I>  On chauffe en atmosphère d'azote pendant       1/z    heure à 55-60  C une partie d'une solu-         tion    aqueuse obtenue en versant 30 parties, en  volume, de la solution d'acide     ptéroyl-gluta-          mique    réduit préparé     comme    à l'exemple 1,  dans de l'eau contenant 1,2 partie de     chlor-          hydrate    d'éther     formimino-éthylique,

      tout en  maintenant le pH entre 11,0 et 12,0 en     ajou-          tant        éventuellement        une        solution    à     20        %        de     soude caustique, la température étant main  tenue à 0-5  C. On abaisse ensuite le pH à  7,0-8,0 par de l'acide acétique glacial.

    L'essai biochimique montre un rendement       d'environ        25        %        en        facteur        d'activité        citro-          vorlum.     



       Exemple   <I>3:</I>  a) A 30 parties, en volume, de solution  d'acide     ptéroyl-glutamique    réduit préparé       comme    à l'exemple 1, on ajoute 1,27 partie  de chlorhydrate d'éther     formimino-éthylique.     On traite ensuite cette solution comme suit:  b) On verse 10 volumes de la solution  obtenue sous a) dans du bicarbonate de so  dium aqueux à 0-5  C. Le volume final est  de 166 parties.

   L'essai biochimique de cette       solution        montre        un        rendement        d'environ        38        %     en facteur     d'activité        citrovorum.     



  c) On tamponne 10     volumes    de la solu  tion obtenue sous a) à un pH compris entre  11,0 et 12,0 par addition d'une solution à       20        %        de        soude        caustique        et        on        maintient        la     température à     0-5     C. Le volume final est de  166 parties.

   Le rendement en activité     citro-          vorum        est        ,d'environ        28        %        lors        de        l'essai        bio-          chimique.     



  d) On chauffe à 50-60  C pendant 1/2  heure en atmosphère d'azote 10 volumes de la  solution obtenue sous a);     puis    on la verse  clans du bicarbonate de sodium aqueux; le vo  lume final est de 166 parties. L'essai     biochi-          mique        indique        un        rendement        de        20        %        en        fac-          teur    d'activité     citrovorum.  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 5,6,7,8 tétrahydro-10-formyl-ptéroyl-glutamique sui vant la revendication du brevet principal, ca ractérisé en ce qu'on utilise comme agent de formylation un éther formimino-alcoylique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on réalise la réaction dans un milieu alcalin aqueux. 2. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on réalise la réaction dans un milieu anhydre. 3. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on réalise la réaction à, une température comprise entre 0 et 60 C.