CH279830A - Procédé de préparation de ptéroylglutamate diéthylique. - Google Patents
Procédé de préparation de ptéroylglutamate diéthylique.Info
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Description
<B>Procédé de préparation de</B> ptéroy1glutamate diéthylique. La présente invention se rapporte à im procédé de préparation d'une ptéridine subs tituée, soit de ptéroy 1glut.amate diéthy ligue qui, sous une forme tautomère ati moins, ré pond à la.
formi@de suivante
EMI0001.0014
Suivant l'invention, on prépare ce ptéroyl- glutamate diéthylique en faisant réagir de la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, du 2,3-di- hydroxyaerylaldéhyde et du p-aminobenzoyl- glutamate diéthylique.
Le ptéroylglutamate diéthylique obtenu, qui constitue un produit nouveau, est un so lide jaune à orangé, difficilement soluble dans l'eau, mais soluble dans des solvants organi ques et n'ayant pas de point de fusion pré- eis. Il est utile comme intermédiaire pour la préparation d'acide ptéroylglutamique.
La 2,4,5-triamino-6-hy droxy pyrimidine est. un composé connu qui peut exister sous une ou plusieurs formes tautomères. Ces formes tautomères réagissant de manière analogue dans les mêmes réactions chimiques, on peut. les utiliser l'une pour l'autre.
Le 2,3-dihydroxyacry laldéhyde, connu sous le nom de réductone et répondant à la for mule
EMI0001.0042
existe également sous plusieurs formes tauto- mères.
Le troisième réactif, le p-aminobenzoylglu- tamate diéthylique peut se préparer par action de chlorure de p-nitrobenzoyle sur du glutamate diéthylique et. réduction du groupe nitro en groupe amino.
La. réaction ayant lieu dans le procédé se lon la. présente invention peut être repré sentée par l'équation globale suivante
EMI0002.0001
On peut effectuer la réaction donnant lieu à la formation du ptéroylglutamate diéthyli- que en mélangeant simultanément les trois réactifs ou en faisant premièrement réagir le second réactif avec l'un des deux autres avant d'ajouter le troisième réactif au mélange réac tionnel, en isolant au non les intermédiaires.
La réaction peut être effectuée dans de l'eau ou dans un solvant organique, de préfé rence dans un liquide organique hydroxylé, tel que l'alcool éthylique, le glycol éthyléni- que ou autres solvants semblables. On peut également utiliser d'autres solvants tels que l'acétone, le benzène, le formamide, etc. La température peut varier entre-la température ambiante et l60 C environ les températures supérieures à 100 C étant préférées. Le temps nécessaire varie naturellement selon la tem pérature et les autres conditions.
On peut utiliser certains agents de conden sation alcalins, tels que l'acétate de sodium, le phosphate disodique, le formiate de sodium, la pyzddine au la diméthyl-aniline, pour augmen ter le rendement.
La réaction a également lieu dans de lar ges limites de pu et ne semble pas qu'il existe une limite d'acidité ou d'alcalinité. Les meil leurs résultats sont toutefois obtenus à un pH compris entre 3 et 5. Les exemples suivants se réfèrent à diver ses mises en oeuvre du procédé selon l'inven tion.
Exemple <I>1:</I> On dissout 5 g de réductone dans 100 cuir- d'eau à 60 C environ en l'espace de 15 mi nutes, puis on refroidit, la solution à. la. tem pérature ordinaire. Cette solution est ajoutée à un mélange de 16 g de p-aminobenzoylglu- tamate diéthylique, 7 em3 d'acide elilorhydri- que concentré, 1600 em3 d'eau et 100 em3 d'éthanol.
Le mélange est, soumis à. une agita tion rapide pendant plusieurs heures à. la tem pérature ordinaire et placé ensuite dans suie glacière pour y rester pendant la nuit.. Le pré cipité déposé est recueilli par filtration, lavé une fois à l'éther et. séché. On obtient l.6,7 ,@ de N-(2,3-dihydroxy-2-propénylidèiie)-p- aminobenzoy1glutamate diéth@-lique.
On ajoute<B>0,3g</B> de ce produit et. 0,2,5 ; de 2,4,5-trianiino-6-hydroxypy rimidixie à 6 @ciïi3 -de glycol éthylénique et on chauffe le mélange à. 135 C pendant. 30 minutes. Le mélange est ensuite refroidi et additionné de -1 volumes d'eau. Après refroidissement du mélange, le solide est recueilli, lavé et séché. On obtient.
0,25 g de N-[4-i [ (2-aniino-4-hydrox,#--6-pyri- mido [4,5-b] pyrazyl)méthyl] amino-}benzoyl]- glutamate diéthylique. Analyse chimique <B>17,8</B> #'/o. Une partie de ce produit dissoute dans un solvant non hy drolisant est soumise à un essai avec S.
faecalis R et présente alors une activité de stimulation de croissance de 12,1<B>%</B>. On dissout un autre échantillon de ce produit clans de l'hydroxyde de sodium 0,1 n et on chauffe la solution à 50 C pendant 30 mi nutes. A l'essai avec S. faecalis R le produit. obtenu donne une valeur de 21,5 /o, ce qui in dique que l'hydrolyse en acide ptéroy1gluta- inique est complète.
Exemple ?: On introduit dans un ballon de 250 ciras un mélange de 7 g de N-(2,3-dihydroxy-2-pro- pénylidène)-p-aminobenzoylglutamate diéthy- lique (préparé suivant l'exemple 1), 5 g de <B><U>'</U></B> -1 ,4,5-triamino-6-hydroxypyriiiiidiiie et 200 cin3, de glycol éthylénique et on chauffe le mélange à 130 à 140 C pendant 30 minutes en agitant continuellement.
Le mélange est refroidi un peu et versé dans environ 600 em3 d'eau. On additionne le mélange de quelques gouttes d'acide chlorhydrique pour amener le pH à à 4. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau, <B>3 3</B> au méthanol et à l'éther et séché. On obtient. 5,5 g de ptéroy lglutamate diéthylique qui est. identique au produit obtenu suivant l'exem ple 1.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de ptéroy1gluta- mate diéthylique qui, soifs au moins une forme tautomère, répond à la formule:EMI0003.0041 caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5- triamino-6-hydroxypyrimidine, du 2,3-diliy- droxyacry@laldéhy de et du p-aniinobenzoylglii- tamate diéthy lique. Le ptéroylglutainate diéthylique obtenu, qui constitue un produit nouveau, est un so lide jaune à orangé, difficilement. soluble dans l'eau, mais soluble clans des solvants organi ques et n'ayant pas de point de fusion précis.I1 est utile comme intermédiaire pour la pré paration d'acide ptéroylglutamique. SOCTS-REVENDICATIONS: l.. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce qu'on fait premièrement réagir ladite pyrimidine avec ledit aldéhyde, puis ledit glutamate avec le produit obtenu. '. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait. premièrement réagir ledit aldéhyde avec ledit glutamate, puis la dite pyrimidine avec le produit obtenu. 3. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la. réaction est effectuée à. la température ambiante. 4.Procédé suivant la revendication, carac térisé en ,ce que la. réaction est effectuée par chauffage des trois corps susdits à une tem pérature d'au moins 160 C. 5. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à. un pH compris entre 3 et 5. 6. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant inerte.
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