Procédé de préparation de 17 fl-acétyl-44,7,9-androstatriène-3-one. La présente invention concerne un procédé de préparation de 17fl-acétyl-d4,7,9-androsta-
EMI0001.0002
Ce composé est un solide cristallin présen tant tin point de fusion de 159 à 161 C dt so- hible dans les solvants organiques.
On peut le purifier par recristallisation dans des sol vants oreaniciues tels aue l'acétone. l'éther de
EMI0001.0009
pétrole <SEP> ou <SEP> le <SEP> méthanol. <SEP> COCH3
<tb> H2
<tb> C <SEP> CH3 <SEP> CH
<tb> <B>'</B> <SEP> - <SEP> <B>/12\I/ <SEP> 17</B>
<tb> HC <SEP> C <SEP> CH2
<tb> <B>11 <SEP> 13 <SEP> 161</B>
<tb> <B>H2</B> <SEP> I <SEP> <B>14 <SEP> 15;
</B>
<tb> C <SEP> CH3 <SEP> C <SEP> C <SEP> CH2
<tb> <B>/,\1/9\ <SEP> /H</B>
<tb> <B>H2 <SEP> C2</B> <SEP> C10 <SEP> 8C
<tb> 3 <SEP> <B>1 <SEP> <U>il</U></B>
<tb> HO-CH <SEP> C <SEP> s <SEP> 7 <SEP> CH
<tb> 4 <SEP> 6
<tb> <B>C <SEP> C</B>
<tb> H2 <SEP> H triène-3-one, qui est un composé nouveau, de formule Selon l'invention, on prépare le -composé de la formule indiquée ci-dessus en faisant réagir, par chauffage, du 17f-acétyl-45,7,9_ androstatriène-3fl-ol de formule: avec un alcoolate d'aluminium dérivé d'un alcool contenant de 3 à 4 atomes de carbone, en présence d'une cétone, et en acidifiant le mélange réactionnel.
Comme alcoolate d'aluminium, on utilise, de préférence, l'isopropylate ou le butylate tertiaire d'aluminium. La cétone peut égale ment. servir de solvant pour la réaction; il est. toutefois préférable qu'un solvant soit pré sent en plus de la cétone. Comme solvant., on peut utiliser des hydrocarbures, pal exemple le benzène, le toluène, le xylène et analogues. La cétone agit dans le mélange réactionnel comme accepteur de l'hydrogène libéré lors de la transformation du groupement hydroxyle, en position 3, en un groupement cétone.
Les cétones utilisables dans le présent procédé sont, par exemple, l'acétone et. la cy clohexa- none.
La. préparation du 17f-acétyl-d5.7.9-andro- statrièile-3fl-ol, utilisé comme matière pre mière, est décrite dans le Journal of Organie Chemistry , vol. 16, N 7, juillet 1951.
On peut mettre en oeuvre le procédé selon la présente invention à une température com prise entre 50 et 200 C. Il est cependant. pré férable d'opérer à une température comprise entre 75 et 175 C.
Un mode préféré de mise en aeuvre du pré sent procédé consiste à dissoudre le 17"3-acé- ty 1-d5,7,9-androstatriène-3fl-ol dans un by dro- carbure et à ajouter ensuite une cétone à la solution en même temps que l'isopropylate oit le butylate tertiaire d'aluminium en solution. On soumet alors ce mélange au reflux pen dant une durée qui petit varier entre quinze minutes et deux heures environ, puis on re froidit le mélange réactionnel.
On acidifie alors le mélange à l'aide d'un acide minéral tel que, par exemple, l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Le produit résultant est élaboré dans l'hydrocarbure solvant et pu rifié par recristallisation.
Le composé obtenu selon la présente inven tion peut servir d'intermédiaire dans la pré paration de composés ayant une activité cor- tisonale. <I>Exemple:</I> On dissout 1 g de 17,l-acétyl-d5.7.9-andro- statriène-3fl-ol dans 75 e1113 de toluène et 7.5 cm- de cyeloliezanoile, en chauffant, et on distille le mélange jusqu'à ce que l'on ait re cueilli 25 cm-' de distillat.
On ajoute au résidu, à. la température de reflux, 1,31 g d'isopropy- late d'aluminium dissous dans 4 cm3 de to luène, en l'espace d'une minute, et on pour suit le chauffage au reflux pendant une heure un quart.
On refroidit le mélange réactionnel, on l'agite avec une solution de 3 ems d'acide sulfurique concentré dans 200 cm-- d'eau et on sépare la couche aqueuse d'avec la couche organique. Oit lave cette der nière quatre fois à l'eau et. on élimine les sol vants par entraînement. à la vapeur. Pour sé parer le produit de la.
réaction, oit épuise le résidu aqueux par quatre extractions à l'éther, on lave une fois à l'eau les extraits éthérés réunis et on les additionne (le méthanol. Par refroidissement, on obtient. 0,31 g de produit brut.
Par recristallisation dans le méthanol, on obtient. 0,12 g de 17(7-acétyl-d4,7,9-aiidrosta- triène-3-one, dont les propriétés physiques sont les suivantes: point. de fusion = 159 à 1.6l C, Ân,a, = 2J2,5 nlcc (dans l'alcool absolu), F242,5 = 27.200, a = -I- 343,5 (CHC13, D 1 dm3, semi-lllicrotube).
Le 17fl-acétyl-d5.7,9-androstatrièile-3fl-ol, utilisé comme matière première, peut être obtenu de la manière ,suivante: Oïl soumet au reflux pendant. cinq minutes sous l'action de la chaleur et. de la lumière d'une lampe ponctuelle à rayons visibles un mélange de 3,24 g d'acétate de 17,8-acéty ï-ds- androstène-3@-ol, 1,92 g de N-bromo-succin- imide, 75 eni3 d'éther de pétrole (point.
d'ébullition 6-1-66 C; exempt de composés non. saturés) et 45 cm-' de tétrachlorure de carbone. Ati mélange encore au reflux, on ajoute 1 cm-' de 2,J,6-collidine et on refroidit et filtre le mélange.
On élimine les solvants sous pression réduite, et on traite le résidu par 50 cm3 de xylène et 1 cin3 de 2,4,6-colli- dine. On soumet, le mélange ati reflux pen dant quinze minutes sous atmosphère d'azote et on le refroidit. On reprend le mélange par le xylène et on lave l'extrait successivement à l'acide acétique dilué et à l'eau. On le sèche sur du sulfate de magnésium, on le traite par du noir animal et on le filtre sur de la terre de diatomées. On élimine le solvant sous pres sion réduite, et on fait cristalliser le résidu dans le méthanol dilué.
Par recristallisation dans l'acétone diluée et le méthanol dilué, on obtient. 0,31 g d'acé tate de 17#-aeétyl-d5,7-androstadiène-3p-ol. On dissout dans de l'éthanol 820 mg d'acé tate de 17fl-acétyl-d5,7-androstadiène-3p-ol. On traite la solution chaude par une solution chaude de 2,4 g d'acétate mercurique dans de l'alcool contenant 1 cm3 d'acide acétique gla cial. Le volume total d'alcool est de 50 em3. On soumet. le mélange au reflux pendant une heure et demie, on le filtre à chaud pour sé parer l'acétate mercureux et on évapore le filtrat sous pression réduite.
On redissout le résidu dans du benzène, on filtre la solution et on l'évapore. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient l'acétate de 17fl-aeéty 1 d5,79 -androstatriène-3p-ol.
On soumet au reflux pendant deux heures un mélange de 3,7 g d'acétate de 17f-acétyl- A5,7,9-androstatriène-3p-ol, 3,0 g de carbonate de potassium et 75 ems de méthanol, on le re froidit et on le traite par l'eau. On recueille les cristaux résultants et on les lave à l'eau et au méthanol; poids 2,7 g, point de fùsion 220-221 5 C. Par recristallisation et fraction nement (liqueurs mères incluses) dans des mélanges benzène-méthanol, chloroforme-éther de pétrole, acétone-éther de pétrole et de l'acétone, on obtient 1,52 g de 17fl-acéty-l- 45,7.9_androstatriène-3fl-ol.