Procédé pour la préparation de l'acide 4-amino-2-hydroxyhenzoïque. La présente invention se rapporte à un procédé connu pour la préparation de l'acide 4-amino-2-hydroxybenzoïque.
L'acide 4-amino-2-hydroxybenzoïque a pris récemment une grande importance due à la. découverte de son efficacité dans le traitement de la tuberculose. Différents procédés ont été proposés pour la préparation industrielle de ce composé chimique à partir de matières pre mières faciles à obtenir. Cependant, la plupart de ces procédés sont à la fois coûteux et difficiles, par suite des différents stades né cessaires, et sont ainsi impropres à la pro duction industrielle de grandes quantités de l'acide désiré. Une des méthodes les plus pra tiques et. les plus communément utilisées con siste à chauffer sous pression en milieu aqueux du m-aminophénol avec un bicarbonate soluble dans l'eau, en présence de dioxyde de carbone gazeux.
Cette méthode, cependant, présente l'inconvénient d'un faible rendement en le produit désiré, et en outre ce produit est con taminé par une quantité notable d'un acide dicarboxylique difficile à éliminer.
L'inconvénient cité ci-dessus dans la pré paration de l'acide 4-amino-2-hy droxybenzoïque par réaction du m-aminophénol avec un- bi- earbonate soluble en milieu aqueux est éli miné par l'emploi d'acide borique comme cata lyseur.
Le procédé selon l'invention pour la pré paration de l'acide 4-amino-2-liydroxybenzoï- que par chauffage, en milieu aqueux et sous pression de dioxyde de carbone, du m-amino- phénol avec un bicarbonate soluble dans l'eau est caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'au moins une molécule-gramme d'acide borique pour chaque molécule-gramme de in-aminophénol. Par ce procédé, le rende ment en acide 4-amino-2-hydroxybenzoïque est augmenté de 50 %,
en même temps que la quantité d'acide dicarboxylique obtenu comme sous-produit est réduite environ au cinquième ou au dixième.
Dans la mise en oeuvre du procédé, on doit utiliser au moins un équivalent moléculaire d'acide borique pour chaque équivalent molé culaire de m-aminophénol, c'est-à-dire au moins une molécule-gramme d'acide borique pour une molécule-gramme de m-aminophénol. Il n'existe pas de limite supérieure critique de la quantité d'acide borique, cette quantité pouvant être de 4 à 5 équivalents moléculaires sans avoir une influence notable sur le résul tat obtenu. Les résultats optima sont, obtenus quand on utilise 1,8 à 2,2 équivalents molé culaires d'acide borique.
L'acide borique peut être introduit dans le mélange réactionnel sous forme de l'acide lui-même ou sous forme d'un sel soluble dans l'eau. Evidemment, l'acide borique est transformé en un sel solu ble dans l'eau au cours de la réaction, par interaction avec le bicarbonate.
La réaction peut être effectuée dans un domaine assez large de conditions. La tempé- ratiire, par exemple, peut, varier entre 60 et 200 C, les meilleurs résultats étant obtenus entre 65 et 95 C. Le dioxyde de carbone peut être introduit dans le mélange réactionnel sous des pressions variées allant de quelques dixièmes à. quelques dizaines de kg/cm2. En général, on utilise une pression supérieure à 1,4 kg/cm2, la pression la plus favorable au point de vue pratique étant d'environ 4,9 kg/cm2. Comme le rendement augmente avec la pression, cette dernière n'est limitée pratiquement que par la résistance de l'appa reillage.
Le temps de réaction peut varier égale ment, mais il dépend plus ou moins de la température et de la pression du dioxyde de carbone. A une température de 90 C environ et sous une pression de dioxyde de carbone de 4,9 kg/cm2, on obtient en 24 heures un rendement de 68 à 701/o en acide 4-amino n hy droxybenzoïque. Dans les mêmes conditions,
le rendement est de 80 % en 48 heures. Le temps de réaction augmente quant la tempé rature et la pression diminuent, et il dimi nue quand la température et la pression aug mentent.
On obtient les meilleurs résultats quand la concentration du bicarbonate soluble dans l'eau dans le mélange réactionnel est mainte nue proche de la solubilité maximum. On donne la préférence aux bicarbonates les plots solubles dans l'eau, tels que le bicarbonate d'ammonium et les bicarbonates de métaux alcalins. Le bicarbonate de potassium donne des résultats particulièrement bons par suite de sa haute solubilité dans l'eau. Les bicarbo nates peuvent être ajoutés au mélange réac tionnel, ou ils peuvent être formés sur place par action du dioxyde de carbone gazeux sur des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins.
Il n'est pas nécessaire que le m-aminophé- nol utilisé dans le présent procédé soit pur. En fait, une des applications les plus impor tantes du procédé implique l'emploi de m- aminophénol produit sur place par réaction de l'ammoniaque avec le résorcinol. Dans ce cas, on fait réagir le résorcinol avec l'ammo niaque à une température et une pression élevées, en milieu aqueux et en présence d'acide borique, et le m-aminophénol ainsi obtenu réagit, sans isolement ni purification, avec un bicarbonate soluble dans l'eau, eomme décrit phis haut.
L'acide borique joue le rôle de catalyseur non seulement pour la réaction entre le m- aminophénol et le bicarbonate, mais aussi pour la réaction entre le résorcinol et l'ammonia que. La. quantité de catalyseur utilisée dans cette dernière réaction est la même que celle participant à la réaction entre le m-amino- phénol et le bicarbonate.
Pour des raisons de commodité, la quantité de catalyseur peut être choisie de manière à assurer la. transformation complète du résorcinol en m-aminophénol. C'est ainsi qu'il faut utiliser ait moins un équivalent moléculaire d'acide borique pour chaque équivalent moléculaire de résorcinol, les meilleurs résultats étant. obtenus avec 1,8 à 2,2 équivalents d'acide borique pour chaque équivalent de résorcinol.
Pour effectuer la, réaction entre l'ammo niaque et le résorcinol, on utilisera au moins deux molécules d'ammoniac et une molécule d'eau pour chaque molécule de résorcinol. Dans la plupart des cas, il. est. préférable d'employer de plus grandes quantités de deux de ces substances, mais il n#y a pas de limites supérieures critiques. On peut, si on le désire, introduire l'ammoniac et l'eau dans le mélange réactionnel sous forme d'hydroxyde d'ammo nium.
La température pendant ce stade d'ami- nation peut être comprise entre 150 et 225 C environ. On obtient les meilleurs résultats à des températures comprises entre<B>190</B> et 210 C. La pression peut varier d'environ 14 kg/cm2 à plusieurs centaines de kg(cm2. En général, une pression comprise entre 31,5 et 42 kg/cm2 est préférée. Une augmentation de la pression au-dessus de ce domaine n'augmente pas no tablement le rendement, tandis que l'emploi de pressions inférieures à ce domaine conduit à de plus faibles rendements.
Le temps de réaction peut. également va rier pendant le stade d'amination, mais il dé pend plus ou moins de la température et de la pression utilisées. Dans des conditions optima, la réaction est ordinairement complète en 10 heures environ. Une augmentation du temps de réaction au-dessus de 10 heures ne conduit qu'à une faible augmentation du ren dement, alors qu'une diminution de ce temps ne permet pas d'obtenir le rendement. maxi mum.
Après achèvement du stade d'amination, l'ammoniac est chassé de la chambre de réac tion, et le bicarbonate soluble dans l'eau et le dioxyde de carbone gazeux sont ajoutés. Les conditions régnant dans cette seconde partie du procédé sont les mêmes que celles décrites plus haut. Une des manières les plus simples de procéder consiste à éliminer l'ammoniac gazeux à la fin du stade d'amination et à introduire le dioxyde de carbone gazeux dans la chambre de réaction pour former sur place du bicarbonate d'ammonium. Une modification qui peut être apportée à ce second stade con siste à former le gaz carbonique sur place en utilisant simplement un excès de bicarbonate soluble dans l'eau.
Par chauffage du mélange, il se dégage suffisamment de dioxyde de car bone pour effectuer la réaction.
Les exemples suivants illustrent des mises en aeuvre du procédé selon l'invention. <I>Exemple 1:</I> Un mélange de 300 parties de bicarbonate de potassium, 130 parties de m-aminophénol, 150 parties d'acide borique et 300 parties d'eau est chauffé dans un autoclave basculant à 92 C pendant 96 heures, sous une pression de dioxyde de carbone de 4,9 kg/cm2. A la fin de la période de réaction, l'autoclave et son contenu sont refroidis le plus vite possible jusqu'à 300 C, le mélange réactionnel est retiré et dilué avec 800 parties d'eau. On ajoute 800 parties d'acide chlorhydrique concentré, avec soin pour éviter une perte par produc tion de mousse.
On sépare le précipité par fil tration et on le suspend dans 800 parties d'acide chlorhydrique à 7.0 0/0. On recueille le solide, on le suspend dans du méthanol conte nant 101/o d'acide chlorhydrique aqueux, puis le solide est recueilli à nouveau et le lavage avec le méthanol est répété.
On obtient ainsi 225 parties du chlorhydrate de l'acide 4- amino-2-hydroxybenzoïque, soit un rendement de 84,5%. Le produit contient 1,8% d'acide dicarboxylique comme impureté. On obtient l'acide 4-amino-2-hydroxybenzoïque libre par traitement du chlorhydrate avec un équiva lent d'alcali, de préférence en présence d'un tampon constitué par un phosphate.
Quand la réaction décrite ci-dessus est effectuée sans acide borique, on obtient le chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-hydroxy- benzoïque avec un rendement de 54 0/0. Le pro- duit obtenu ainsi contient environ 15 % d'acide dicarboxylique.
Le tableau suivant résume les résultats obtenus dans diverses expériences groupées par paires, la réaction étant effectuée chaque fois dans les mêmes conditions, avec ou sans acide borique.
EMI0003.0032
Equivalent <SEP> 010 <SEP> de <SEP> produit <SEP> brut
<tb> Parties <SEP> de <SEP> Parties <SEP> de <SEP> Température <SEP> Pression <SEP> QO, <SEP> Temps <SEP> d'acide <SEP> borique <SEP> avec <SEP> sans
<tb> m-aminophénol <SEP> bicarbonate <SEP> C <SEP> kg/cm' <SEP> heures <SEP> par <SEP> équivalent <SEP> de <SEP> acide <SEP> acide
<tb> m-aminophénol <SEP> borique <SEP> borique
<tb> 1,3 <SEP> 6 <SEP> (KHC03) <SEP> 90-92 <SEP> 21 <SEP> 70 <SEP> 1,5 <SEP> 82,5 <SEP> 55
<tb> 1,3 <SEP> 6 <SEP> <SEP> 90 <SEP> env.4,9 <SEP> 46 <SEP> 1,5 <SEP> 71 <SEP> 51
<tb> (tube <SEP> scellé)
<tb> 130 <SEP> 600 <SEP> <SEP> 90-95 <SEP> 2,45 <SEP> 88 <SEP> 2,
0 <SEP> 76 <SEP> 57
<tb> 82 <SEP> 156 <SEP> <SEP> 90 <SEP> 63 <SEP> 120 <SEP> 2,0 <SEP> 96,5 <SEP> 65
<tb> 1,3 <SEP> 6 <SEP> <SEP> 110 <SEP> 4,9 <SEP> 50 <SEP> 2,0 <SEP> 73,5 <SEP> 49
<tb> * <SEP> Le <SEP> produit <SEP> brut <SEP> obtenu <SEP> en <SEP> l'absence <SEP> d'acide <SEP> borique <SEP> contient <SEP> de <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 150/0 <SEP> d'acide <SEP> dicarboxylique. <SEP> En <SEP> présence
<tb> d'acide <SEP> borique, <SEP> les <SEP> quantités <SEP> d'acide <SEP> dicarboxylique <SEP> contaminant <SEP> se <SEP> montent <SEP> seulement <SEP> à <SEP> 1-2 <SEP> 010.
<SEP> Les
<tb> quantités <SEP> respectives <SEP> de <SEP> chlorhydrate <SEP> pur <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 4-amino-2-hydroxybenzoïque <SEP> montrent <SEP> en <SEP> conséquence
<tb> une <SEP> augmentation <SEP> d'environ <SEP> 500/0 <SEP> du <SEP> rendement <SEP> en <SEP> produit <SEP> recherché.
<I>Exemple 2:</I> U n mélange de 54,5 parties de m-amino- phénol, 107 parties de carbonate de potassium, 93 parties d'acide borique et 150 parties d'eau est chauffé dans un autoclave basculant à 90 C pendant 120 heures, sous une pression de dioxyde de carbone de 21 kg/cm2. A la. fin de la période de réaction, l'autoclave et son contenu sont refroidis aussi vite que possible et le mélange réactionnel est traité comme in diqué dans l'exemple 1. Le rendement en chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-hydroxy- benzoïque est de 840/0.
<I>Exemple 3:</I> 82 parties en poids de m-aminophénol, <B>1.07</B> parties de carbonate de potassium, 93 par ties d'acide borique et 150 parties d'eau sont placées dans un autoclave et chauffées à 90 C, sous une pression de dioxyde de carbone de 4,9 kg/cm2, pendant 48 heures et avec agita tion. L'autoclave est refroidi aussi vite que possible jusqu'à 30 C, le mélange réactionnel est retiré et dilué avec 500 parties d'eau. On ajoute 500 parties d'acide chlorhydrique con- centré, avec soin pour éviter une perte par production de mousse.
On sépare le précipité par filtration et on le suspend dans 500 par ties d'acide chlorhydrique à 101/o. On sépare le solide par filtration et on le suspend dans c lu méthanol contenant 10 % d'acide chlor- hydrique aqueux. On filtre le mélange et on répète le lavage au méthanol. Le solide obtenu est séché au vide.
Le rendement en chlor- hydrate de l'acide 4-amino-2-hydroxybenzoï- que est de 78,5 %.
<I>Exemple 4:</I> Dans une série de différents essais, on chauffe sous pression des mélanges de m- aminophénol, d'un bicarbonate, d'eau et d'acide borique dans un autoclave et dans les proportions et conditions indiquées dans le tableau ci-dessous. A. la fin du temps de trai tement, on refroidit le récipient et son con tenu aussi vite que possible, on retire le mé lange réactionnel et on le traite comme indi qué dans l'exemple 1.
Le rendement en hydro- chlorure d'acide 4-amino-2-hydroxybenzdïque est également indiqué pour chaque essai dans le tableau ci-après:
EMI0004.0033
/o <SEP> rendement <SEP> en
<tb> Essai <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids <SEP> de <SEP> Pression <SEP> 002 <SEP> Température <SEP> rature <SEP> Temps <SEP> hydrochlorure
<tb> No <SEP> m-ammo- <SEP> - <SEP> acide <SEP> d'acide <SEP> 4-amino phénol <SEP> bicarbonate <SEP> eau <SEP> borique <SEP> ;
g/cm<B>2</B> <SEP> heures <SEP> hydroxy benzoïque
<tb> 1 <SEP> 2,6 <SEP> 2,8 <SEP> (NH4HC03) <SEP> 4,7 <SEP> 2,9 <SEP> 4,9 <SEP> 90 <SEP> 52 <SEP> 81,0
<tb> 2 <SEP> 260 <SEP> 800 <SEP> (KHC03) <SEP> <B>1</B>000 <SEP> 300 <SEP> 2,59 <SEP> 95 <SEP> 144 <SEP> 78,4
<tb> 3 <SEP> 1,3 <SEP> 6 <SEP> (KHC03) <SEP> 10 <SEP> 1,5 <SEP> 4,9 <SEP> 110 <SEP> 50 <SEP> 73,5
<tb> 4 <SEP> 1,3 <SEP> 6 <SEP> (KHC03) <SEP> 10 <SEP> 1,5 <SEP> 21- <SEP> 95-97 <SEP> 30 <SEP> 74
<tb> 5 <SEP> 0,65 <SEP> 3 <SEP> (KHC03) <SEP> 5 <SEP> 0,74 <SEP> tube <SEP> scellé <SEP> 90 <SEP> 40 <SEP> 69,2
<tb> 6 <SEP> 0,65 <SEP> 3 <SEP> (KHC03) <SEP> 5 <SEP> 0,37 <SEP> <SEP> 90 <SEP> 40 <SEP> 61,3
<tb> 7 <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> (NaHC03) <SEP> 30 <SEP> 6 <SEP> <SEP> 91 <SEP> 120 <SEP> 76
<tb> 8 <SEP> 0,65 <SEP> 3 <SEP> (KHC03) <SEP> 5 <SEP> 1,5 <SEP> <SEP> 90 <SEP> 66 <SEP> 6<B>1</B>,
3
<tb> 9 <SEP> 82 <SEP> 156 <SEP> (KHC03) <SEP> 150 <SEP> 93 <SEP> 63 <SEP> 90 <SEP> 120 <SEP> 96
<tb> 10 <SEP> 82 <SEP> 156 <SEP> (KHC03) <SEP> <B>1</B>50 <SEP> 93 <SEP> 70 <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 73
<tb> 11 <SEP> <B>1</B>3,620 <SEP> 18.160 <SEP> 22,7 <SEP> 15,436 <SEP> 4,2 <SEP> 95 <SEP> 48 <SEP> 80,7 <I>Exemple 5:
</I> Un mélange de 165 g de résorcinol du com merce, 186 g d'acide borique et 405 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré (29,61/o) est placé dans un autoclave muni d'un agita- teur. Le mélange est chauffé à 200 C pen dant 10 heures, période pendant laquelle la pression dans le récipient est comprise entre 42 et 45,5 kg/cm2. On laisse refroidir le mé lange jusqu'à la température ambiante, et la plus grande partie de l'ammoniac est élimi née au vide. On ajoute de l'eau au mélange pour le ramener à son niveau initial. On ajoute ensuite 330 g de bicarbonate de potas sium et on scelle le récipient de réaction.
Le mélange est chauffé à 110 C pendant 20 heures sous une pression de dioxyde de carbone de 21 kg/em2. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec 1 litre d'eau et on ajoute avec précau tion et en brassant 1 litre d'acide chlorhydri que concentré froid. On refroidit le mélange à une température de 0 à 5 C et on recueille le précipité. On suspend ce dernier dans 7 litre d'acide chlorhydrique à 9 %, on refroi dit le mélange entre 0 et 5 C et on recueille le précipité.
Ce dernier, constitué par le chlor- hydrate de l'acide 4-amino-2-hydroxyben- zoïque, est suspendu dans une solution de 900 cm3 de méthanol et 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, le mélange est re froidi entre 0 et 5 C et le produit est recueilli. On répète le lavage à l'acide et au méthanol, on lave le chlorhydrate insoluble avec de l'éther anhydre, puis on le sèche au vide; point de fusion avec décomposition: 214 C environ; rendement: 200 g, soit 70 /o.
L'acide 4-amino-2-hydroxybenzdïque libre est obtenu par traitement du chlorhydrate avec un équi valent d'alcali, de préférence en présence d'un tampon au phosphate. <I>Exemple 6:</I> Un mélange de 165 g de résorcinol du com merce, 186 g d'acide borique et 360 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré est chauffé dans un autoclave #à 200 C pendant 10 heures. La pression d'ammoniac pendant la réaction est de 29,75 kg/cm2. Le mélange réactionnel est refroidi à la température am biante et la plus grande partie de l'ammoniac est éliminée au vide. On ramène le mélange à son volume initial avec de l'eau, et on ajoute 330 g de bicarbonate de potassium.
On chauffe le mélange à 110 C sous une pression de dioxyde de carbone de 17,50 kg/cm2 pendant 20 heures. On refroidit le mélange réaction nel et on isole le produit comme décrit dans l'exemple 5, en utilisant les mêmes quantités de réactifs, etc. Le rendement en chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-hy droxybenzoïque est de 174,5 g, soit 61 %.
<I>Exemple 7:</I> Un mélange de 165 g de résorcinol du com merce, 186 g d'acide borique, 205 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et 200 em3 d'eau est placé dans un autoclave et chauffé à 200 C pendant 10 heures. La pression d'ammoniac pendant la réaction est de 21 kg/cm2. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, et la plus grande partie de l'ammoniac est éliminée au vide. On ramène le mélange à son volume initial avec de l'eau, et on ajoute 330 g de bicarbonate de potassium.
On chauffe le mélange à 110 C pendant 20 heures, sous une pression de, dioxyde de carbone de 17,50 kg/em2. On re froidit le mélange réactionnel et on isole l'acide 4-amino-2-hydroxybenzoïquesous forme de son chlorhydrate, comme décrit dans l'exemple 5. Rendement: 128 g, soit 45 %. <I>Exemple 8:</I> Un mélange de 165 g de résorcinol du commerce, 186 g d'acide borique et 405 g d'hydroxyde d'ammonium concentré est chauffé dans un autoclave à 160 C pendant 20 heures. La pression d'ammoniac pendant cette période est de 17,50 kg/cm2. On refroi dit le mélange réactionnel et on élimine la plus grande partie de l'ammoniac au vide.
On ajoute 330 g de bicarbonate de potassium et on rétablit avec de l'eau le volume initial du mélange. On chauffe le mélange à 110 C pendant 20 heures sous une pression de di oxyde de carbone de 10,50 kg/cm2. Le mé lange réactionnel est refroidi, et le chlor- hydrate de l'acide 4-amino-2-hydroxybenzoï- que est isolé comme décrit dans l'exemple 5. Rendement: 31,0 g, soit 110/0.
<I>Exemple 9:</I> Un mélange de 165 g de résorcinol du commerce, 186 g d'acide borique et 405 g d'hydroxyde d'ammonium concentré est chauffé dans un autoclave à 200 C pendant 10 heures. La pression d'ammoniac pendant cette période est de 45,5 kg/cm2 environ. Le mélange réactionnel est refroidi à la tempe- rature ambiante, et du dioxyde de carbone gazeux est introduit dans l'autoclave sous une pression légèrement supérieure à la pres sion atmosphérique. Une fois que l'absorption du dioxyde de carbone a cessé, on scelle l'auto clave et on chauffe à 100 C pendant 24 heu res.
On refroidit le mélange réactionnel et on isole le ehlorhydrate de l'acide 4-amino-2- hydroxybenzoïque comme décrit dans l'exem ple 5.