CH294899A - Procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et trans de la vitamine A. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un mélange des     isomères        cis    et trams de la     vitamine    A.    L'invention concerne une nouvelle synthèse  avantageuse de     polyènes        caroténoïdes    à acti  vité vitaminique A.

      Les substances à activité vitaminique A  présentent toutes le même groupement fonc  tionnel     polyène        caroténoïde    et correspondent  à la formule  
EMI0001.0008     
    où R signifie un radical acide     (-COOH),     ester, éther ou alcool     (-CH20H).    En rai  son du caractère complexe de ce système       polyénique    conjugué, la synthèse de ces     po-          lyènes        earoténoïdes,    et en particulier de la  vitamine A est une opération difficile.

   La  synthèse est rendue plus difficile encore par  l'instabilité de ces substances qui se mani  feste par une tendance à une décomposition  et à des réactions secondaires indésirables.  



  Le présent brevet a pour objet un nou  veau procédé de préparation d'un mélange des  isomères     cis    et trams de la vitamine A. La vita  mine A est un alcool où, dans la formule  précédente,     R    signifie un groupe     -CI20H.     Elle existe sous deux formes isomères,     cis    et  trams. La vitamine A naturelle est. un mé  lange de ces isomères. Par les procédés syn  thétiques, on obtient en général également le  mélange des formes     cis    et trams, mais on peut.  conduire la synthèse de façon à obtenir un  des isomères géométriques en quantité pré  pondérante ou sous forme pure et ceci par    une isomérisation partielle ou complète du  produit final ou d'un produit intermédiaire.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé  en ce que l'on condense la     fl-ionylidène-acét-          aldéhyde    avec un ester de l'acide     fl-méthyl-          glutaconique    en présence d'un catalyseur de  condensation basique, en ce qu'on saponifie  le produit de condensation pour former un       polyène        a,y-dicarboxylé,    en ce que l'on     dé-          carboxyle    ce dernier pour obtenir le     polyène          a-monocarboxylé    correspondant,

   et en ce que  l'on transforme ce     polyène        monocarboxylé    en  l'alcool vitamine A, par une réaction englobant  tout au moins une réduction. Par ce procédé,  on obtient toujours un mélange des isomères       cis    et trams de la vitamine A.  



  Ce nouveau procédé a l'avantage que le  rendement en vitamine A est bon, étant donné  qu'il y a. peu de risques de décomposition  indésirable au cours de la synthèse, et peu de  risques d'apparition de réactions secondaires.  Le nombre des composés intermédiaires ins-      tables est réduit. En outre, les corps de dé  part pour ce procédé sont relativement facile  ment disponibles ou accessibles, de sorte que le  procédé qui fait l'objet du présent. brevet  constitue une nouvelle source industrielle pour  la vitamine A.  



  La     bêta-iony        lidène-acétaldéhy    de, de for  mule  
EMI0002.0003     
    peut être préparée à partir de la     bêta-ionone.     Par exemple, on peut convertir la     bêta-ionone     en un ester de l'acide     bêta-ionylidène-acétique,

       puis réduire cet ester en     bêta-ionylidène-          éthanol    et finalement oxyder ce dernier en       bêta-ionylidène-acétaldéhyde.    La conversion  de la     bêta-ionone    en ledit ester de l'acide     bêta-          ionylidène-acétique    se fait de préférence par  réaction d'un     halo-acétate    d'alcoyle avec la         bêta-ionone    en présence d'un catalyseur de       Iteformatsliy,    hydrolyse du produit obtenu et  déshydratation.

   La réduction de l'ester ainsi  obtenu en     bêta-ionylidène-ét.hanol    se fait de  préférence à l'aide d'un hydrure métallique  soluble dans l'éther qui n'affecte pas les dou  bles liaisons. L'oxydation     chi        bêta-ionylidène-          éthanol    en     bêta-ionylidène-acétaldéhy    de se  fait. de préférence à. l'aide du peroxyde de  manganèse ou selon une autre méthode con  nue.  



  On condense la.     bêta-ionylidène-aeétaldé-          hyde    avec un ester de l'acide     bêta-méthyl-          glutaconique    de formule  
EMI0002.0025     
    de façon à obtenir, après     saponification    com  plète du produit de condensation estérifié, un       polyène        carboxylé    dans les positions alpha et  gamma, correspondant à un diacide de la vita  mine A de formule  
EMI0002.0029     
    Après la saponification, on     élimine    par dé  carboxylation le groupe carboxyle fixé en  position gamma pour obtenir le composé       alpha-monocarboxylé    (monoacide)

   qui est       l'acide    vitaminique A. Le     monacide    obtenu  par décarboxylation du diacide est générale  ment constitué en majeure partie par l'iso  mère     eis    de l'acide vitaminique A. On doit  noter que les esters naturels de la vitamine A  et l'alcool correspondant (vitamine A) qu'on  en obtient par saponification sont constitués,  en majeure partie, par l'isomère     trans        a.ecom-          pagné    d'une proportion plus petite de l'iso  mère     cis.    Les deux isomères ont l'activité     biolo-          lique    de la vitamine A.  



  Le monoacide de la vitamine A présente  ]'activité biologique de la vitamine A.  



  On convertit ensuite en vitamine A le  monoacide obtenu par     décarboxylation,    L'al-    cool est obtenu par réduction du groupe  carboxyle du monoacide, et,     suivant    un mode  de réalisation préféré, on estérifie le     mono-          acide    avant la réduction.  



  Il est quelquefois désirable d'obtenir l'iso  mère     trans    de la vitamine A en proportion  prépondérante. On réalise facilement l'isomé  risation partielle de l'isomère     cis    en iso  mère     trans    en faisant subir cette conver  sion, modifiant, la proportion relative des  isomères, au monoacide provenant de la  décarboxylation, ou à. la vitamine A     elle-          même,    ou enfin à. un ester de la vitamine  A quand on estérifie avant la réduction. On  peut réaliser l'isomérisation partielle en  chauffant à. reflux dans un solvant organique,  mais on préfère l'effectuer en présence d'un  catalyseur d'isomérisation, tel qu'un acide,  l'iode, un sel acide ou des substances analo-      Bues.

   Le produit final reste toutefois toujours  un mélange des isomères     cis    et     trans.     



  Le catalyseur de condensation basique       1"avorise    la condensation et, généralement,  saponifie au moins partiellement le produit  de condensation en     Lin    produit     u,;,-dicai-boxylé     (diacide). On poursuit alors la saponification  du produit de condensation pour réaliser une  conversion aussi complète que possible en     di-          acide.     



  Pour la condensation, on peut utiliser un  mono- ou un     diester    quelconque de l'acide bêta  méthyl-glutaconique qui est un acide     di-          carboxylique:    le on les groupes ester sont en  suite éliminés par saponification du produit de  condensation et ne jouent plus aucun rôle dans  la synthèse. Le on les groupes ester peuvent  être aliphatiques ou aromatiques et de préfé  rence on utilise un     diester    de l'acide     bêta-          méthyl-glutaconiq-Lie.    Dans le cas d'un     diester     de cet acide, les     groupes    ester peuvent être  différents ou identiques.

   Commodément, les  groupes     ester    sont identiques et constitués par  des groupes alcoyle: ce sont, par exemple,  des esters     des    alcools méthylique, éthylique,  propylique, butylique et autres alcools     acoyli-          ques    analogues. Les esters     aryliques    et     aral-          coyliqueA,    tels que les esters     phénylique    ou       benzylique,    conviennent aussi particulièrement  bien.  



  Avantageusement, on réalise la condensa  tion en présence d'un catalyseur de conden  sation, constitué par une base forte. Des cata  lyseurs de condensation basiques typiques  appropriés au procédé suivant l'invention  comprennent les hydroxydes alcalins, les       alcoxydes,    l'hydroxyde d'ammonium, les       hydroxydes    d'ammonium substitué, les métaux  alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les       amidures    de métaux alcalins et autres     cataly-          serirs    (le     conderisa.ton    basiques connus.

   On peut  citer comme exemples de catalyseurs de con  densation basiques appropriés l'hydroxyde de       sodium,    l'hydroxyde de potassium,     l'éthylate     de sodium, le     méthylate    de sodium, l'hydroxyde  de     tétraméthy        lammonium,    l'hydroxyde de       tétraéthylammonium,    le sodium métallique,  l'hydrure de sodium, l'hydrure de     potassium,            l'amidure    de sodium,     l'amidure    de potassium,       l'amidure    de lithium et autres substances ba  siques analogues.  



  Un réalise commodément la. condensation  du     bêta-iony        lidène-acétaldéhyde    et du     bêta-          méthyl-gli,utaconate    dans un solvant. Les sol  vants préférés sont des alcools, des éthers, le  benzène, le toluène et autres solvants connus  analogues. Lorsque le catalyseur basique est  l'un des métaux alcalins ou un hydrure ou un       amidure    de métal alcalin, on utilise comme  solvant l'éther ou le benzène.

   On utilise de  préférence des alcools tels que le méthanol,       l'éthanol,    le propanol,     l'isopropanol,    etc., dans  le cas où le catalyseur basique est un  hydroxyde, un     alcoxyde    ou un hydroxyde       d'ammonium    quaternaire.  



  Pour que la. quasi-totalité du produit de  condensation puisse être obtenue sous forme  de diacide, on soumet le produit de réaction  à une saponification, par exemple en traitant  de nouveau par l'hydroxyde de sodium,  l'hydroxyde de potassium ou une autre subs  tance basique, après la condensation.  



  Le     polyène        a,y-dicarboxylé    est ensuite sou  mis à, une décarboxylation partielle,     c'est-          à-dire    à une décarboxylation du groupe  carboxyle en position gamma, pour obtenir  L'acide vitaminique A. On peut effectuer la  décarboxylation en chauffant le diacide, par  exemple à une température au-dessus de  100 C.

   Toutefois, lorsqu'on désire recueillir le       polyène        alpha-monocarboxylé,    on réalise la       décarboxylation,    de préférence en chauffant  le diacide en présence d'une base     organique,     de préférence une amine tertiaire, et d'un  composé métallique finement divisé tel qu'un  métal, un sel métallique ou un oxyde métal  lique. Des bases organiques appropriées sont  la     py        ridine,    la quinoléine, la     triéthylamine    et  la     diéthylaniline,    bien qu'on puisse utiliser  l'une quelconque des bases organiques con  nues.

   Les catalyseurs métalliques appropriés  sont la poudre de cuivre, la. poudre de cuivre  et de bronze, l'oxyde cuivreux, le     chromite    de  cuivre, l'acétate de cuivre, le sulfate de cuivre,  l'oxyde de cuivre et des sels de cuivre ana-           logues.    On obtient des rendements particu  lièrement avantageux en monoacide si l'on  utilise un sel de cuivre soluble dans la base  organique.

   De préférence, on réalise la dé  carboxylation à une température comprise  entre 90 et 175  C, bien qu'on puisse réaliser  la décarboxylation à des températures infé  rieures à 90  C, par exemple jusqu'à des tem  pératures aussi basses que 60  C ou même  moins, ou à. des températures supérieures à  175  C, par exemple à des températures attei  gnant 200  C ou     plus,    suivant la durée de la  réaction. La. durée de la décarboxylation dé  pend de la température utilisée et est com  prise entre environ 15 minutes et 3 heures.  



  Pour préparer le monoacide     (polyène          alpha-monocarboxylé),    l'utilisation d'une base  organique et d'un catalyseur métallique donne  des rendements optima en monoacide. Il faut  éviter des conditions trop énergiques qui pro  voqueraient la décarboxylation totale du     di-          acide.    On sépare ensuite le monoacide du     di-          acide    et on remet en circuit le diacide auquel  on fait subir de nouveau le même traitement.

    Suivant un autre mode, on réalise la dé  carboxylation dans des conditions contrôlées,  la réaction étant poursuivie jusqu'à ce que la  quantité d'anhydride carbonique dégagée in  dique un produit dont la composition moyenne  correspond à celui du monoacide. La quantité  d'anhydride carbonique dégagée est mesurée  par l'accroissement de pression, par titrage ou  d'autres méthodes d'analyse.  



  Le monoacide obtenu (acide vitaminique  peut être ensuite réduit directement en  vitamine A par traitement avec un hydrure  métallique soluble dans l'éther, tel que  l'hydrure d'aluminium, l'hydrure d'aluminium  et de     lithixxm    ou le     borohydrure    de lithium.  Avantageusement, toutefois, on transforme  l'acide vitaminique A en un ester correspon  dant. On peut utiliser des méthodes d'esté  rification classiques. Il est désirable, toutefois,  que l'estérification se produise sans déplace  ment des doubles liaisons du composé.

   On a  constaté qu'on peut réaliser l'estérification  sans qu'il se produise une isomérisation im  portante des doubles liaisons, si l'on traite    le monoacide dans la cétone     iuéthyléthylique     par un     halogénure    d'alcoyle en présence d'un  carbonate alcalin, et, avantageusement, en  présence d'un halogénure de métal alcalin.  Dans ces conditions, le diacide auquel est mé  langé le monoacide n'est pas estérifié et on  peut le séparer facilement du     monoacide    par  exemple par chromatographie, extraction par  des solvants,     cristallisation    fractionnée ou  autre méthode de séparation analogue.  



  On réalise     facilement    la réduction de  l'ester de l'acide vitaminique A en alcool  (vitamine A) par traitement de l'ester par  un hydrure métallique soluble dans l'éther,  comme déjà décrit.  



  On décrit, ci-après quelques exemples de  réalisation du procédé qui fait l'objet du pré  sent brevet.  



  <I>Exemple 1:</I>  On mélange 5 g de     bêta-méthyl-glutaconate     d'éthyle, 5 g de     bêta-ionylidène-acétaldéhy    de  et 2,5     g    d'hydroxyde de potassium dissous  dans 100     cm3    d'alcool méthylique. On laisse  reposer le mélange pendant 2 jours à la tem  pérature ambiante. On élimine ensuite l'alcool  par distillation sous pression réduite, on acidi  fie le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué  et on l'extrait, par de l'éther.

   On lave ensuite  l'extrait éthéré par de l'eau et on l'extrait  successivement par une fraction de 50     em3    et  deux fractions de 25     em3    d'hydroxyde de so  dium à     81/o.    On rassemble les extraits qu'on  acidifie par de l'acide chlorhydrique et on en  sépare le produit de condensation. Pour obte  nir le produit de condensation presque totale  ment à l'état. de diacide, on le saponifie en  chauffant à reflux pendant. 45 minutes avec  5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 16     cm3     d'eau et 20     cm3    d'alcool éthylique. Après la  saponification, on dilue le mélange, on l'ex  trait par de l'éther et on acidifie l'extrait.

    pour obtenir, à l'état de solide jaune, 7,4 g du       polyène        alpha-gamma        dicarboxylé    (diacide).  On fait cristalliser le     diacide    dans l'alcool  dilué et dans un mélange d'éther de pétrole  et d'acétone pour obtenir un solide jaune pâle  fondant à 186-189  C et ayant un coefficient  d'extinction
EMI0004.0029  
   (333     m@u.)    - 810.      La décarboxylation du     diacide    en vue,  d'obtenir le monoacide est réalisée en chauf  fant un mélange de 3,4 g du diacide et de  12     em3    de quinoléine, pendant 40     minutes,    à  150-l.60  C. On refroidit le mélange, on l'aci  difie et on l'extrait par de l'éther.

   L'extrait.  éthéré lui-même est, extrait par une solution       aqueuse    à     4%        d'hydroxyde        de        sodium        et        on     acidifie l'extrait basique pour obtenir un so  lide vitreux, fragile, brun rougeâtre. On     re-          cristallise    ce solide vitreux dans l'alcool pour  obtenir des cristaux prismatiques brun rou  geâtre du monoacide fondant à 169-170  5 C  et ayant un coefficient. d'extinction  (352     m/4)    = 1280.
EMI0005.0014  
    



  A une solution de 0,5 g de monoacide,  préparé comme décrit ci-dessus dans 50     em3     d'éther anhydre, on ajoute 4     cm3    d'une solu  tion éthérée normale     d'aluminohydrure    de  lithium. La solution est chauffée à reflux  doucement pendant 3 minutes et on détruit  l'excès     d'aluminohy        drure    de lithium par addi  tion d'acide chlorhydrique dilué à la solution.  Après lavages successifs de la solution éthé  rée par de l'acide chlorhydrique à     51/o,    une  solution demi-normale d'hydroxyde de potas  sium et de l'eau, on sèche la solution éthérée,  on la filtre et on élimine l'éther par évapo  ration.

   L'huile jaune résiduelle constituée par  la vitamine A pèse 0,47 g et son coefficient  d'extinction est
EMI0005.0021  
   (326     m/c)    =1125. L'essai       colorimétrique    au trichlorure d'antimoine in  dique une activité de 1930000 unités de vita  mine A par gramme, ce qui est confirmé par       l'essai    biologique. ,       Exemple     A une solution de 1,7 g de     bêta-méthyl-          glutaconate    d'éthyle dans 15     cm3    d'éther  anhydre contenant 0,5     em3    d'alcool éthylique,  on ajoute 0,23 g de sodium métallique.

   On  agite le mélange pendant 1 heure et on ajoute  une solution de 2,75 g de     bêta-ionylidène-acét-          aldéhyde    (pureté de 80 %) dissous dans 10 cm'  d'éther. On agite le mélange pendant 20 mi  nutes, on y ajoute 1     cm3    d'acide acétique  cristallisable et on le verse dans de l'eau. On  sépare la couche éthérée qu'on lave par une    solution N/2 d'hydroxyde de potassium et  qu'on acidifie. On extrait le mélange acidifié  par de l'éther, on lave l'extrait par de l'eau,  on le sèche et on évapore l'éther. On saponifie  le résidu par une solution 2 N d'hydroxyde  de potassium et on recueille 1,35 g de diacide.

    Le diacide, après précipitation dans une solu  tion d'éther éthylique par addition d'éther de  pétrole, est. un solide jaune de coefficient  d'extinction
EMI0005.0033  
   (333     m/s.)    - 863 et fondant  à     186-189     C (mesuré dans l'appareil Fisher  Johns).  



  Pour     décarboxyler,    on chauffe à reflux,  pendant 90 minutes, une solution de 2,0 g du  diacide ainsi obtenu dans 10     cm3    de     pyridine     contenant 0,1 g de poudre de cuivre. On re  froidit la solution, on la dilue par 50     cm-3     d'éther et on la lave successivement par de  l'acide chlorhydrique à<B>50/û,</B> de l'eau et une  solution     demi-normale    d'hydroxyde de potas  sium. On sépare l'extrait alcalin, on l'acidifie  par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait.  le monoacide par de l'éther. On lave l'extrait.  éthéré, on le sèche et on élimine l'éther par  évaporation pour obtenir le résidu dont le  coefficient d'extinction est, après cristallisa  tion:
EMI0005.0041  
   (353 mu) = 1300.

   Ce produit est  le     monoacide    vitaminique A. On mélange 10 g  de     concentrat    de monoacide vitaminique A,  48     em3    de cétone     méthy        léthylique,    6,7     cm3    de  bromure d'éthyle, 2,4 g de carbonate de po  tassium et 0,03 g d'iodure de sodium. On  chauffe à. reflux le mélange pendant 4 heures  à. 70-75  C. On élimine la cétone     éthylméthy-          lique    du mélange par évaporation et on dé  compose le carbonate par addition d'acide  chlorhydrique dilué.

   On extrait l'ester éthy  lique du monoacide par de l'éther     isopropyli-          que    et on le recueille par évaporation de  l'éther.  



  On dissout 10 g de l'ester éthylique du  monoacide dans 38     cm3    d'éther éthylique an  hydre et on     ajoute    lentement à la solution  1,2 g     d'aluminohydrure    de lithium dissous  dans 65     em3    d'éther anhydre. Dans le délai de  5 minutes à partir du début de l'addition de  l'hydrure métallique, on dilue le mélange par  de l'eau pour détruire l'hydrure métallique en      excès. On lave ensuite le produit de réaction  successivement par de l'acide chlorhydrique  dilué, une solution aqueuse à     41/o,    de bicarbo  nate de sodium et de l'eau. Le     concentrat    de  vitamine A obtenu a une activité de<B>1650000</B>  unités de vitamine A par gramme.  



  Si on le désire, on peut traiter     l'alpha-          monoacide    obtenu en     décarboxylant    le produit  de condensation alpha,     gamma-dicarboxylé     pour convertir une partie de l'acide     cis-vita-          minique    A en acide     trans-vitaminique    A.

   On  peut par exemple effectuer l'isomérisation de  la manière suivante: On dissout dans 50     cm3     de benzène, contenant 0,3 mg d'iode, 0,25     g    du  monoacide de décarboxylation obtenu comme  décrit dans l'exemple 2, On expose la solution  au soleil pendant 3 heures, à la température  ambiante, puis on la filtre à travers une co  lonne d'hyposulfite de sodium finement pulvé  risé pour éliminer l'iode. On élimine le sol  vant du filtrat par évaporation et on obtient  un résidu dont les coefficients d'extinction  sont (240     my)    = 248 et
EMI0006.0013  
   (350     m/c)     = 1510,
EMI0006.0015  
   ce qui correspond à     26,41/o    de l'iso  mère     -trans    de l'acide vitaminique A.

    



  On peut aussi réaliser l'isomérisation     cis-          trans    sur le produit. final (vitamine A). Par  exemple, on dissout dans 2     cm3    de benzène  contenant 0,2 mg d'iode une solution de 0,5     g     de vitamine A renfermant, une forte propor  tion de l'isomère     cis    dans de l'huile de coton  raffinée. On laisse le mélange reposer pen  dant 2 heures à la     température    ambiante, on  élimine l'iode par de l'hyposulfite de sodium  et le solvant par évaporation. L'essai chimique  montre que le rapport de l'alcool     trans-vita-          minique    A à l'alcool     cis-vitaminique    A est  82/18.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et. trans de la vitamine A, carac térisé en ce que l'on condense la. bêta: ionyli- dène-acétaldéhy de avec un ester de l'acide bêta-méthy l-gluitaconique en présence d'un cata.ly seur de condensation basique, en ce qu'on saponifie le produit de condensation pour former un polyène alpha,gamma-dica.r- boxylé,

   en ce que l'on décarboxyle ce dernier pour obtenir le poly ène alpha-monocarboxylé correspondant, et en ce que l'on transforme ce poly ène monocarboxy lé en l'alcool vitamine A, par une réaction englobant tout au moins une réduction. <B>SOUS-REVENDICATIONS:</B> 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ladite condensation et ladite saponification se font dans une seule opéra tion. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que ledit. poly ène alpha-monocar- boxylé est d'abord transformé en un ester correspondant dont le groupe ester est ensuite réduit en groupe alcool, pour former la vita mine A. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction du groupe ester du polyène alpha-monocarboxylé estérifié au moyen d'un hydrure métallique soluble dans l'éther.

   4-. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que ladite décarboxylation est effec tuée par chauffage du polyène alpha,ga.mma- dicarboxylé en présence d'une base organique et d'un composé du cuivre.