CH295537A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit Vitamin-K1-Wirkung. - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit Vitamin-KI-Wirkung.

Es ist bekannt, 0a13 2-hIethyl-3-phytyl-l.,4- naplithohydrochinon (Dihydrovitamin KI ) und dessen Abkdmililinge durch Kondensation von 2-IXethyl-1,4-naplithohydrochinon mit Phytol oder Acetylphytol oder Phytylbromid oder Phytadien hergestellt werden k & nnen. So wird in der LTSA-Patentschrift Nr.2325681 die Kondeilsation v on Acetylphytol und 2-Me thyl-1.,4-naphthohydrochinon mittels Zinkehlo rid besehrieben. Nach der USA-Patentschrift Nr. 2348037 wird Phytylbromid mit dem Na triumsalz von 2-llethyl-1,4-naplithohydi-o ehinon umgesetzt. Die USA-Patentschrift Nr. 2417919 beschreibt die Kondensation von 2-llethyl-1,4-naphthohydrochiiion mit Phytol oder Phytadien, wobei Oxalsâure und Tri= ehloressigs5,-Lire als Kondensationsmittel ver wendet werden.

In der USA-Patentschrift Nr. 2357944 wird die Isolierung des gebildeten Dihydro vitamins KI durch Fâllung bei tiefer Tem peratur ans Petrolïztherldsung beschrieben. Die USA-Patentschrift Nr. 2348037 befaBt sicll mit der Oxydation des Dihydrov itamins KI zum Vitamin KI (2-Alethyl-3-phytyl-1,4 naplithoehinon), wobei besonders Luft und Silberoxyd a.ls 0xydationsmittel angewandt. werden. Selilie131icli enthdlt die USA-Patent sellrift Nr.2373105 die Veresterung des Di hy drov itamins KI bzw. Vitamins KI zum Di acyl-dihydrovit.amin KI (2 ïVIethyl-3-phytyl;, 1.4-naphthahydrochilion-diester).

Zur synthetischen Darstellung von Vit amin KI und seinen Abkbmmlingen wurde bisher immer von Phytol ausgegangen, das aus natürlichenAusgangsstoffen gewonnenwiirde: Da.s aus der Natur erhaltene Phytol besitzt zwei optisch aktive Kohlenstoffatome, die bei der Kondensation mit 2-lIethyl-1,4-naphtho- hydrochirion unverandert bleiben; das aus Phytol gewonnene Kondensationsprodukt Imd dessen Ester stimmen vdllig überein mit den entsprechenden Derivaten des Vitamins KI, das aus der Natur gewonnen wird. So schmilzt beispielsweise das Dihy drovitaxnin-KI-Diace- tat von natürlichem und synthetisehem Di- hydrovitamin KI bei 59 C und die 1Iisch- probe ergibt keine Depression.

Es wurde nun gefunden, daB man für die Darstellung von Verbindungen vom Typus des Vitamins KI auch von Isophytol odes Iso- phytylester ausgehen kann. Die dabei entste- henden Kondensationsprodukte und ihre Ab. kdmlnlinge unterscheiden sich von den ans natürlichen Ausgangsstoffen isolierten Vit- amin-Kl-Verbindungen und den entsprechen- den Kondensationsprodukten, die aus Phytol und seinen Abkdmmlingen gewonnen werden; dadureh, 0a13 die Seitenkette keine optisch aktiven Kohlenstoffatome enthâlt. Die neuen Verbindungen, die die zweifachen Racemate der bekannten Naturstoffe sind, sollen als. Vitamin-Kl-Racemat bzw. Dihydrovit.amin- KI-Diester-Racemat bezeiclinet werdën. Be- sonders auffâllig unterscheidet sich das Di- hydrovitamin-Kl-Diacetat-Racemat vom be- kannten Dihydrovitamin-Kl-Diacetat -vom Schmelzpiïnkt 59 C, indem das Racemat nicht.

zur Kristallisation gebraèht werden konnte. Überraschenderweise besitzen die neuen Race mate die gleiche biologische Wirksamkeit wie die natürlichen optisch aktiven Vitamin-Kl Verbindungen.

Die Bildiing von racemischem 2-Methyl-3 phytyl-1,4-naphthohydrochinon aus Isophytol iind 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon war überraschend, da bisher noch nie tertiâre Vi ny1alkohole bzw. deret Ester mit 2-Methyl-1,4 naphthohydrochinon tungesetzt wurden. Der Mechanismüs der nëuen Kondensationsreak tion konnte noch nicht aufgeklârt werden. Die Herstellimg von Vitamin-Kl-Verbindun gen gemâe der Erfindung bietet einen wirt schaftlich groBen Vorteil.

Das Verfahren wird so durchgeführt, daB man Isophytol oder Isophytylester mit 2-Me thyl-1,4-naphthohydrochinon kondensiert. Das zim5,chst gebildete racemische Dihydrovitamin Kl ist ein wei8es Pulver, das in Petrolâther beinahe iml & slich ist. Es kann in üblicher Weise zum Vitamin-Kl-Racemat oxydiert werden. Dies ist ein goldgelbes ô1, das bei tiefer Temperatur erstarrt. nD = 1,527; U. V. Maxima bei 243, 249, 261, 270 und 325 mu (Ei01m = 398, 417, 395, 394, 70). U. V. Minima bei 246, 253, 265, 285 mu (E i*/m = 380, 315, 347, 27). Das Dihydrovitamin_Kl-Racematkann auch zu den Dihydrovitamin-Kl-Diestern ver estert werden. Das Dihydrovitamin-Kl-Diace tat-Racemat ist ein sehr viskoses Vil, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. nD = <B>1,523.</B> U. V. Maxima in thylallcohol bei 230 imd 286 mu (E i # = 1600 und 112). Die Dihydrovitamin - Kl - Diester - Racemate sied auch erhâltlich durch reduzierende Acylie rung des Vitamin-Kl-Racemates.

Das als Aüsgangsverbindung gebrauchte Isophytol wird aus racemischem Methyl [4,8,12-trimethyl-tridecyl]-keton dargestellt durch üthinylierung und ansehlieBende Par tialhydrierung der Dreifachbindimg. Es ist ein farbloses M voin nD = 1,456 und Siede punkt 133 bis 135 /0,2 mm. Die Veresterang des Isophytols zu den Isophytylestern gelingt durch Einwirkung von SS,urechloriden in Ge gënwart von organischen Basen wie Pyridin

oder Dimethylanilin. So entsteht beispiels weise aus Isophytol und Acetylchlorid in Pyridinltisiing das Isophy-tylacetat v om n D 1,454 und Siedepunkt 128 /0,1 mm. Als Kondensationsmittel sind die aus der Reak tion mit Phytol bekannten sauren Mittel ver wendbar, wie beispielsweise Zinkehlorid in 9ther odes Oxalsâure und Trichloressigsâure in Dioxan. Die Kondensation gelingt auch mit Schwefelsâure in Isopropylalkohol und mit Zinntetrachlorid in Diâthylâther oder Acetylglykolmonomethyl5,ther. Besonders vor teilhaft ist Bortrifluoridâtherat, das noch nie für Kondensationen dieses Typus verwendet worden ist und besonders hohe Ausbeuten liefert.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung Biner neuen Verbindung mit Vitamin-Kl-Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daL man 2-Me thyl-1,4-naphthohydrochinon in Gegenwart Bines saur en Mittels mit Isophytol konden siert.

<I>Beispiel 1:</I> 10 Gewichtsteile Isophytol in 10 R.a-an teilen trockenem ther werden unter R.ühren 7u Biner LSsung von 10 Gewichtsteilen 2-1Ie thyl-1,4-naphthohydrochinon und 2 Gewichts teilen Zinkchlorid in 30 Raumteilen trockenem ther zugefügt und dann 40 Minuten am RückfluB gekocht. Darauf wird abgekühlt., mit Ather verdünnt, mit einem Gemisch von 3 Teilen In-Natronlauge imd 2 Teilen 2,5 % iger Natriumhydrosillfitlbsiing und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erh6,lt 12 Gewichtsteile Kondensations produkt vom nD = 1,496.

Dieses kann durch Kochen mit 120 Râ,um teilen Essigs5,iireanhydrid in Gegenwart von 12 Gewiehtsteilen Zinkpulver verestert wer den imd liefert 12 Gewichtsteile Bines etwa 30 /o igen Konzentrates von raceinischem 2 Methyl-3-phytyl-1,4-naphthohydrochinon-di acetat. (nD = 1,494; U. V. Maxima in Petrol 5,ther bei 230 mu: E i <B>e</B>@ = 520) . Die Reini gung dieser Verbindung erfolgt im Durchlauf chromatogramm an Biner Ahiminiumoxyd sâule (Aktivitâtsgrad 4 nach Brockmann). Dabei wâscht man vorerst Nebenprodukte mit. Petrol5,ther durch die SS,ule end eluiert dar- auf das gesuchte Produkt mit Benzol. Man dampft das Benzoleluat ein, zuletzt enter Anwendung von Vakuiun. Die Ausbeute von reinem Dihydro-Vitamin-Kl-Diacetat-Race- mat, bezogen auf Isophytol, betr5,gt etwa 20 0/0. Beispiel <I>2:</I> 5 Gewichtsteile Isophytol in 5 Raiunteilen Isopropylalkohol werden bei 50 C enter Rüh- ren zu einer Ltisung von 5 Gewichtsteilen 2- Methyl-1,4-naphthohydrochinon end 1 Raum- teil konz. Schwefelsâure in 15 Raumteilen Iso- propylalkohol zugegeben. Man rührt eine Stunde bei 50 C, lâBt erkalten imd reinigt das gebildete Kondensationsprodukt.

Dieses kann nach den Angaben von Bei- spiel 1 acetyliert werden. Es werden 7 Ge- wichtsteile eines etwa 45 % igen Konzentrates v on racemischem 2-Methyl-3-phytyl-naphtho- hydrochinon-diacetat erhalten, (nD = 1,501 end U. V. Maxima 230 mu:<B>El",</B> "m = 700). Die Reinigung dieser Verbindung erfolgt im Durchlaufehromatogramm nach den Angaben von Beispiel 1. Dabei erhâlt man, bezogen auf Isophytol, eine Ausbeute von etwa 25% rei- nem Dihydro-Vitamin-Kl-Diacetat-Racemat.

Man kann im Beispiel 2 an Stelle von Schwefelsâure auch konz. wâsserige Brom- wasserstoffsâure als Kondensationsmittel end statt Isopropylalkohol Amylenhydrat als L5- sungsmittel verwenden.

Beispiel <I>3:</I> 3 Gewichtsteile Isophytol, 10 Gewichtsteile 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon, 2 Gewichts- t.eile wasserfreie OxalsS,ure end 0,6 Gewichts- teile Magnesiumsulfat werden mit 30 Ge- wichtsteilen reinem Dioxan 36 Stunden bei 75 C gerührt. Danach wird das rotbraime Reaktionsprodukt in 80 Raumteilen ther aufgenommen. Die therltisung wird erst mit Wasser, dann mit einem Gemisch von 3 Teilen 1n-Natronlauge end 2 Teilen 2,5%iger Na- triumhydrosulfitltisung end wieder mit Was- ser gewasehen, wobei die wâsserigen Auszüge fortlaufend mit ther gewasehen werden.

Man trocknet die vereinigten therlôsungen end verdampft das Usungsmittel, zuletzt en ter Anwendung von Vakuum. Der ôlige, braime Rückstand wird mit 36 Raumteilen Petrolâther (Siedepunkt 30 bis 40 ) versetzt, wobei eine wachsartige, weiBe FS,llung ent steht, die eine Stunde Jang in Eis gekühlt end dann abzentrifugiert wird. Die Fâlhung wird mehrmals mit stark -gekühltem Petrol 5ther (Siedepunkt 30 bis 40 ) digeriert imd abzentrifugiert.

Das so gereinigte schneeweiLe Produkt kann in 6 Raumteilen trockenem ther gel & st end i/9 Stunde long mit 1,44 Gewichtsteilen Silberoxyd geschüttelt werden. Man filtriert die gelbe therlôsung durch Natriumsulfat, wâscht mit ther nach, verdampft das L5 sungsmittel end erhâlt 10,2 Gewichtsteile rei nes Vitamin-Kl-Racemat in Form eines gold gelben 151s. Die Ausbeute, bezogen auf Iso phytol, betr5,gt 240/0.

Beim Kochen von 1. Gewichtsteil reinem Vitamin-Ki-Racemat mit 10 Gewichtsteilen Aeetanhydrid -und 1 Gewiehtsteil Zinkstaub entsteht das Dihydrovitamin-Kl Racemat in. beinahe quantitativer Ausbeute. Beispiet <I>4:</I> 11 Gewichtsteile 2-Methyl-1,4-naphtho- hydrochinon, 30 Raumteile wasserfreies Di- oxan end 1,5 Raiunteile Bortrifluorid-ütherat werden auf 50 C erwârmt. Unter Rühren end Einleiten von Stickstoff werden im Ver laufe von 1.5 Minuten 10 Gewichtsteile Iso- phytol in 10 Raumteilen Dioxan zugefügt. Darauf rührt man noch 20 Minuten bei 50 C, lifihlt dann die dunkle Reaktionslbsung ab, fügt 60 Raumteile ther.zu end wâscht erst mit Wasser, dann mit einem Gemisch von 3 Teilen ln-Natronlauge iuid 2 Teilen 2,5 % iger Natriumhydrostilfitlbsung end wie- der mit Wasser. Die w6,sserigen Auszüge wer- den fortlaufend mit ther gewaschen. Man trocknet die vereinigten therlbsungen mit RTI ID="0003.0248" WI="23" HE="4" LX="1043" LY="2162"> Natriumsulfat end verdampft das L5sungs- mittel, zuletzt inter Anwendung von Vakuum.

Zur Reinigung wird das so gewonnene wachsartige Kondensationsprodukt mit 60

Raumteilen Petrol5,ther (Siedepunkt 30 bis 40 C) versetzt imd -tinter Zusatz eines wenig aktiven Palladium-Blei--Katalysators (Pd-CaCO3-gatalysator, dessen Aktivit5,t durch Zusatz von Blei imd -Chinolin abge stwnpft ist) mit Wasserstoff geschiittelt. Da bei scheidet sich das Kondensationsprodukt als volumin5ser, weiBer Niederschlag aus. Man filtriert bei AusschluB von Luft miter Zugabe eines inerten, grobk@rnigen Adsorp tionsmittels (z. B. Ahuniniumsilikat-Filter satz) ab und wâscht mit kaltem Petrblâther nach.

Das so gewonnene racemische 2-1rlethyl-3 phytyl -1,4 - naphthohydr ochinon kann mit ther aus dem Filtergut extrahiert werden, worauf die therlbsung 'auf 100 Raumteile eingeengt iuid diuch Verrühren mit 6,6 Ge wichtsteilen Silberoxyd w5,hrend 30 Minuten oxydiert werden kann. Man filtriert durch Natriumsulfat, wâscht mit ther nach imd verdampft das LSsungsmittel. Man erhâlt 5,7 Gewichtsteile Vitamin-Kl-Racemat. Die Ausbeute, bezogen auf Isophytol, betrâgt 37,5O/o.

Claims (1)

1. PATENTANSPR.UCH: Verfahren zur Herstellung einer ne-Lien Verbindung mit Vitamin-Kl-Wirkung, da, clurch gekennzeichnet, daB man 2-1#lethyl-1,4 naphthohydrochinon in Gegenwart eines sau ren Mittels mit Isophytol kondensiert. Die neue Verbindung ist in reinem Zu stand cine weilk, wachsartige Substanz, die in Petrolâther schwer 15slich ist. Durch Oxydation zum Vitamin-Kl-Race mat erhâlt man ein goldgelbes <B>C)</B>l vom nD = 1,527; U. V. Maxima in Petrolâther bei 243, 249, 261., 270 und 325 mit (EMm= 398, 417, 395, 394, 70). U. V. Minima in Petrolâther bei 246; 253, 265, 285 mit (Ei@tm = 380, 315, 347, 27). Durch Veresterung zum Dihydrovitamin Kl-Diacetat-Racemat erh5.lt man ein sehr vis koses 01 vom nD = 1,523; U. V. Maxima in thylalkohol bel 230 und 286 m,cc (Ei m = 1600 und 112). UNTER.ANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeiclinet, daB man als saures Mittel Bortrifluorid-âtherat verwendet.