CH301682A

CH301682A - Procédé de préparation de l'acide 3',5'-dibromo-4-amino-ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH301682A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1950-03-23
Filing date: 1951-03-21
Publication date: 1954-09-15

Description


  Procédé de préparation de l'acide     3',5'.dibromo-4-amino-ptéroylglutamique.       La présente invention concerne la préparation de l'acide     3'-5'-dibromo-4-amino-ptéroyl-          glutamique,    un composé nouveau de formule:  
EMI0001.0004     
    On voit que ce composé a une structure  apparentée à celle de l'acide folique. Cepen  dant, la. présence sur l'anneau benzénique de  deux atomes de brome modifie considérable  ment. son activité et rend ce composé très  important en médecine, car il a une action  antagoniste de celle de l'acide folique. Il est.  par conséquent important en médecine du  point de vue expérimental et probablement  pour le traitement de diverses affections.  



  Selon l'invention, on prépare ce nouveau  composé en mettant en réaction la     2,4,5,6-          tétraamino-pyrimidine    (I), l'acide     4-amino-          3,5-dibromobenzoyl-glutamique    (II) et un  composé (III) contenant le groupement  
EMI0001.0009     
    dont. les valences libres sont     satisfaites    par  des éléments non     métalliques    éliminés au cours  de la réaction.  



  On peut effectuer la. réaction en     mélan-          "-"eant.    simultanément les trois réactifs, de    préférence en présence d'eau, et en recueillant  après leur réaction le produit résultant. Il  peut cependant être préférable de faire  d'abord réagir la     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine     (I) avec le composé (III) contenant le grou  pement  
EMI0001.0015     
    et de faire réagir ensuite le produit résultant  avec l'acide     4-amino-3,5-dibromobenzoyl-gluta-          mique    (II).

   D'autre -part, on peut aussi faire  réagir d'abord l'acide     4-amino-3,5-dichloro-          benzoyl-glutamique    (II) avec le composé (III)  contenant le groupement  
EMI0001.0020     
    et faire réagir ensuite le produit résultant  avec la     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine    (I).  



  Lorsqu'on utilise un solvant, le solvant  préféré est l'eau. Cependant, on peut utiliser      d'autres solvants inertes, tels que l'alcool  éthylique, l'acétone, le benzène, le     tétraelilo-          rure    de carbone, le chloroforme, l'acide acé  tique et d'autres liquides organiques ou leurs  mélanges l'un avec l'autre ou avec de l'eau.  Il faut toutefois remarquer que la réaction  peut aussi être effectuée en mélangeant sim  plement les réactifs nécessaires et en     ehauf-          fant    le mélange en l'absence d'un solvant.  



  La réaction peut être effectuée dans un  grand intervalle de température, depuis envi  ron 0  C jusqu'à. environ 100  C ou plus haut.  De même, la réaction se produit dans un  grand intervalle de PH, les meilleurs résultats  étant. obtenus du côté acide dans un inter  valle de pH d'environ 1.,5 à 6.  



  On peut utiliser la     tétraamino-py        rimidine     sous forme de base libre ou de l'un de ses  sels d'acides, ceux-ci étant ordinairement plus  facilement disponibles et plus faciles à mani  puler que la base libre. On doit cependant  noter, en ce qui concerne le mécanisme de la  réaction, que c'est- probablement la forme  ionisée de la.     tétraamino-py        rimidine    qui inter  vient dans la réaction. Des formes tautomères  de la     tétraamino-pyrimidine    sont possibles et  peuvent être utilisées également.  



  On a déjà décrit dans la littérature la  préparation de la     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine     qui peut être obtenue par exemple (1) par  nitrosation de la     2,4,6-triamino-pyrimidine    en  position 5, puis réduction du groupe     nitroso;     (2) par couplage d'un. sel de     diazonium    avec  la     2,4,6-triamino-pyrimidine    en position 5,  puis réduction du groupe     azo    en groupe  aminé; (3) par nitration de la     2,4,6-triamino-          py        rimidine    en position 5, puis réduction du  groupe nitré.  



  Les composés contenant le groupement  
EMI0002.0019     
    que l'on peut utiliser dans le présent procédé  sont notamment des aldéhydes ou cétones     halo-          génées,    parmi lesquelles on peut citer:     l'a,f-          dibromopropionaldéhyde;        1'u,        f8   <I>-</I> dichloropro-         pionaldéhyde;    la.     1,1.,3-trichloroacétone;    la       1,1,3-tribromoacétone    et analogues.  



  Lorsqu'on utilise une     dihalopropional.dé-          hy    de, l'une des valences du groupement  
EMI0002.0031     
    est. saturée par un atome d'hydrogène, lequel  est éliminé au cours de la réaction par oxyda  tion intramoléculaire; voir à. ce propos la  publication de Augier et, autres, Science, 103,  667-9 (1946).  



  On peut également utiliser les acétals cor  respondants des aldéhydes sans modifier les  conditions essentielles de la. réaction.         Exemple:     Pour préparer l'acide     4-amino-3,5-dibromo-          benzoyl-glutamique,    on traite une suspension  de 26,6 g d'acide     4-aminobenzoyl-glutamique     dans 250     em3    d'eau à. la température ambiante  avec 32 a de brome en 10 minutes, tout. en  agitant rapidement. La décoloration est pra  tiquement instantanée. Le mélange est agité  pendant 10 autres minutes, puis filtré et lavé  à l'eau. Le gâteau de filtration humide est  recristallisé dans 3,5 litres d'eau chaude, le  produit étant. alors obtenu sous forme de fines  aiguilles.

   Rendement: 31,4 g d'acide     4-amino-          3,5-dibromobenzoyl-glutamique:    point. de fu  sion:     202-203     C.  



  On chauffe une suspension de 32.9 parties  de sulfate de     ),4,5,6-tétraamiiio-pyrimidine    et  de 21,2 parties d'acide     4-amino-3,5-dibromo-          benzoyl-glutamique    dans 700 parties d'eau à  80  C. Puis on ajoute à, ce mélange 40 parties  de     1,1,3-tribromoacétone.    On ajoute une     sohi-          tion    de soude caustique pour maintenir le     pH     à     2,0-2,5    pendant une heure.

   Puis le     PH        est          au-nienté    à 3 et. le     mélan:,>@e    est refroidi     ei     filtré.     Rendement.:    39 parties d'acide     â        ,5'- < li-          bi-omo-4-ainino-ptéroyl        glut.im        ique.     



  Le nouveau produit constitue un solide  jaune brun, formant un gel en milieu aqueux  et, donnant un sel de magnésium     granuleux     soluble dans de l'eau chaude. Dans la soude      caustique 0,1 N, ce composé présente des  maximums d'absorption dans l'ultra-violet à.       '_'S9    et 273 in     c.c    et des minimums d'absorption  à 243 et<I>327 mu.</I> Dans l'acide chlorhydrique  0,1 N, il présente des maximums d'absorption        < l    283 et 338     mp,    et des minimums d'absorp  tion à 260 et 320 mu.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 3',5'-di- hx-omo-4-amino-ptéroylglutamique, caractérisé en ce qu'on met en réaction la 2,4,5,6-tétra- amino-pyrimidine (I), l'acide 4-amino-3,5-di- bromobenzoyl-glutamique (II) et un composé (III) contenant le groupement EMI0003.0012 dont les valences libres sont satisfaites par des éléments non métalliques éliminés au cours de la réaction. Le nouveau produit constitue un solide jaune brun formant un gel en milieu aqueux et donnant un sel de magnésium granuleux soluble dans de l'eau chaude.

Dans la, soude caustique 0,7.N, ce composé présente des maximums d'absorption dans l'ultra-violet à 259 et'273) m,u et des minimums d'absorption à 243 et 327 mit. Dans l'acide chlorhydrique 0,1N, il présente des maximums d'absorption à 283 et 338 my et des minimums d'absorption à 260 et 320 mu. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait d'abord réagir les com posés (I) et (III), puis qu'on fait réagir le produit résultant avec le composé (II). 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait d'abord réagir les com posés (II) et (III), puis qu'on fait réagir le produit résultant avec le composé (I). 3.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la. réaction dans un solvant inerte. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 100 C. 5. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à un PH compris entre1,5 et 6. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise comme composé (III) un dihalopropionaldéhyde. 7. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise comme composé (III) une 1,1,3-trihaloacétone.