BE544868A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de préparation de poly- thiourées de poids moléculaire élevé, de formule : (-R-NH-CS-NH-)n , dans laquelle R représente un reste de formule-Ar- ou -Ar-Z-Ar- portant un groupe   sulfonique,   et dans laquelle chaque reste R est lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ainsi que leurs sels. 



  D'autre part -Ar- représente un reste arylène, en particulier un reste phé- nylène, Z une liaison directe ou une liaison pontale, et n un nombre tel que le poids moléculaire du composé soit plus grand que 1000. Ces polythio- urées peuvent être substituées davantage, en particulier aux restes arylè- nes, de préférence par des groupes méthyles, ou en outre par des groupes sulfoniques libres ou estérifiés. Deux restes arylènes liés par une liaison pontale Z peuvent aussi être liés entre eux, chaque fois en position ortho par rapport à Z, par une liaison carbone-carbone.Chaque composé particulier peut aussi contenir des restes R identiques ou différents. 



   L'invention concerne, en particulier des polythiourées de la for- mule ci-dessus, et leurs sels où R représente un reste substitué par un groupe sulfonique, de formule -Ar- ou-Ar-Z-Ar- dans laquelle -Ar- est un reste phénylène -(1,4) qui, de préférence, ne porte pas d'autres substituants que des groupes sulfoniques ou porte un groupe méthyle, Z représentant une liaison directe ou un reste hydrocarboné bivalent inférieur, surtout les   groupes -C#C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- ou les groupes -NE-, -S-, -S-S-, et n un nombre tel que le poids moléculaire se trouve entre 103 et 106.   



   L'invention concerne aussi la préparation de mélanges desdites polythiourées de différents poids moléculaires.Lespolythiourées de la   fora-   mule indiquée, dans laquelle R représente un reste de formule : 
 EMI1.1 
 et dont le poids moléculaire est entre   10   et   10 ,ou   les mélanges de tels composés avec diverses valeurs de n, et les sels de ces polythiourées sont particulièrement intéressants.

   Il y a lieu de relever particulièrement le mélange, décrit à l'exemple 2, de polythiourées delà formule définie ci- dessus, R représentant le reste: 
 EMI1.2 
 chaque reste diphenylene-disulfonique étant lié au groupement thiourée   -NH-CS-NH-   ou à un groupe aminogène libre, ce mélange commençant à se décomposer au-dessus de 300 , ainsi que les sels correspondants- 
Les polythiourées de formule définie ci-dessus, dans laquelle R représente un reste de formule : 
 EMI1.3 
 

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 et dont le poids moléculaire est entre 103 et 106, ou des mélanges de tels composés avec diverses valeurs de n, et les sels correspondants sont égale- ment intéressants.Il y a lieu de relever le mélange, décrit à l'exemple 1, de polythiourées de formule définie ci-dessus, dans laquelle R représente le reste :

   
 EMI2.1 
 chaque reste stilbène-disulfonique étant lié au groupement thiourée -NH- CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ce mélange commençant à se décomposer au-dessus de 300 , ainsi que les sels correspondants; 
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils ont notamment une action anti-virus prononcée. On peut les employer,comme remèdes, par exemple dans les maladies del'homme et des animaux causées par des virus, comme produits intermédiaires pour la prépa- ration d'autres produits précieux. Ainsi la multiplication du virus de l' influenza ou de la maladie de   Newcastle   dans des embryons de poulets est arrêtée par lesdits composés à une concentration de 10-6.

   Lorsqu'on les administre à des animaux de laboratoires (par exemple à des lapins) il se produit un changement net des tissus et du sang, dans le sens d'un abaisse- ment de la réceptivité aux virus. 



   On obtient ces nouveaux composés par des méthodes en elles-mêmes connues pour la préparation de thiourées. 



   On peut par exemple traiter des composés de formule : 
H2N-R-NH2 ou 
 EMI2.2 
 H 2 N-( -R-NHCSNH-) m R-NH2 dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus et m représente un nombre tel que le poids moléculaire de ce composé ne soit pas supérieur à 1000, par des composés permettant   d'obtenir   le groupement thiourée -NH-CS- NH- par réaction avec deux groupes aminogènes primaires.On peut par consé- quent faire réagir une amine de formule ci-dessus, par exemple sur un diha- logénure del'acide   thiocarbonique,   tel que le thiophosgène, de préférence en milieu aqueux, en particulier acide, éventuellement à chaud. 



   Les substances de départ utilisées suivant l'invention sont connues ou peuvent être obtenues par des méthodes connues en elle-mêmes.Au lieu des amines libres, on peut aussi utiliser, comme substance de départ, les composés qui, dans les conditions réactionnelles , réagissent comme des amines libres. Les acides sulfoniques peuvent aussi être utilisés sous la forme   de;leurs   sels. Il est également possible de soumettre simultanément di- verses diamines à la réaction indiquée, de sorte qu'il se forme des composés mixtes ou des mélanges. Comme substances de départ, on utilise de préférence celles qui conduisent aux composés désignés ci-dessus comme particulière- ment intéressants. 

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   Les réactions du présent procédé sont exécutées en présence ou en l'absence d'agents de   dilution   et/ou de catalyseurs et/ou d'agents de condensation, à température normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression. 



   Si, suivant le procédé, il se produit des mélanges de polythiou- rées, celles-ci peuventêtre séparées les unes des autres par des méthodes connues,par exemple par des procédés   physiques,   il peut toutefois être avan- tageux d'utiliser les mélanges comme tels, étant donné qu'ils peuvent   possé-   der une meilleure   activité, par   un effet synergique. 



   Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient ces nouveaux com- posés sous la forme d'acides sulfoniques libres ou sous la forme de leurs sels. On peut transformer les sels, de manière usuelle, en acides libres ; d'autre part, à partir des acides libres, on peut obtenir les sels corres- pondants d'une manière connue en elle-même, par réaction sur des bases comme les hydroxydes ou les carbonates de métaux, par exemple sur des hydro- xydes alcalins ou   alcalino-terreux,   ou sur de l'ammoniaque. 



   Ces nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparation pharmaceutique les renfermant eux ou leurs sels, en mélange avec un excipient organique ou inorganique, ap- proprié pour une application   entéral,parentérale   ou topique. En tant qu' excipient, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéara- te de magnésium, le talc, les huiles végétales les alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaséline, la   oholestérine   ou autres excipients connus.Ces préparations pharmaceutiques peuvent se pré- senter par exemple sous la forme de comprimés,de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'é- mulsions.

   Le cas échéant elles sont stérilisées et/ou renferment des subs- tances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants.des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons.Elles peuvent encore renfermer aussi d'autres substances thérapeutiquement précieuses, par exemple des substances   antibactérielles   ou anti-virus. 



     L'invention   concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-   dessus .    



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non li- mitatifs qui suivent.Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1 
Dans 800 cm3 d'eau et en ajoutant 170 cm3 d'une solution binor- male d'hydroxyde de sodium, on dissout 70 g d'acide   4,4'-diaminostilbène-     2,2'-disulfonique,   mélange la solution filtrée avec une solution de 160 g d'acétate de sodium dans 800 cm3 d'eau et, tout en agitant ou en vibrant, on ajoute goutte à goutte, au cours d'une heure et demie, 40 g de thiophos- gène dans 360 cm3   d'acétone.  On poursuit la réaction pendant 5 heures enco- re ; il se sépare un précipité et le pH tombe à 5. L'examen d'une prise d' essai de ce produit par   diazotation   et copulation donne des résultats dif- férents de ceux obtenus avec la matière de départ.

   On acidifie le mélange réactionnel avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait que tout passe en solution, et l'on ajoute alors 1800 cm3 d'une solution sa- turée de chlorure de sodium. Le précipité formé est séparé par   centrifuga   tion et séché à 90 . 

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   Le produit ainsi obtenu, débarrassé de sels et d'impuretés par dialyse contre del'eau, correspond à un mélange de polythiourées de formule : 
 EMI4.1 
 chaque reste   stilbène-disulfonique   étant lié au groupement thiourée   -NH-OS-   NH- ou à un groupe aminogène libre; c'est une poudre brun-rouge qui, chauffée, commence à se décomposer au-dessus .de 300 . Ce produit est bien solu-' %le dans l'eau, aussi bien sous la forme de l'acide libre que sous la forme de ses sels alcalins, notamment sous la forme de ses sels d'ammonium. 



   Exemple 2 
Dans 70 cm3 d'eau et en ajoutant 34 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on dissout 10 g d'acide   benzidine-2-2'-disulfonique,   mélange le tout avec une solution de 20 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau et, tout en agitant ou en vibranteajoute goutte à goutte ,au cours de 15 minutes, 5 g de   thiophosgène   dans 45 cm3 d'acétone. On poursuit la réaction pendant deux heures, temps au bout duquel le pH est tombé à 4 et l'examen d'une prise d'essai de ce produit par diazotation et copulation donne des résultats négatifs. On acidifie au pH 1 la solution réactionnelle avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et ajoute 300 cm3 d'une solution concentrée de chlorure de sodium.

   Il se sépare une masse huileuse qui se solidifie après agitation avec de   l'acétone.  On sépare ce produit, le lave avec un peu d'acétone aqueuse et le sèche sur une plaque en terre cuite. 



  Le produit ainsi obtenu correspond à un mélange de polythiourées de formule : 
 EMI4.2 
 dans laquelle chaque reste   diphénylène-disulfonique   est lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre ce produit est une pou- dre brun rougeâtre qui commence à se décomposer à partir de 300 .Cette pou- dre est bien soluble dans l'eau sous la forme de sels alcalins et notamment de sels d'ammonium. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS I. Un procédé de préparation de nouvelles polythiourées de poids moléculaire élevé, de formule : ( -R-NH-CS-NH-) n <Desc/Clms Page number 5> dans laquelle R représente un reste de formule -Ar= ou -Ar-Z-Ar-, portant un groupe sulfonique, -Ar- représentant un reste arylène, Z une liaison directe ou une liaison pontale, et n un nombre tel que le poids moléculaire du composé soit plus grand que 1000, chaque reste R étant lié au groupe- EMI5.1 ment thiourée -]tfïï-CS-ïnï- ou à un groupe aminogène libre, ainsi que leurs sels, caractérisé par le fait qu'on traite des composés de formule :

   EMI5.2 II 2 N-R-NH 2 ou H2N- (-R-NHCSNH-)m-R-NH 2y dans lesquelles R a la signification donnée sous I et m représente un nombre tel que le poids moléculaire du composé ne soit pas plus grand que 1000, par des composés permettant d'obtenir le groupement thiourée -NH-CS- NH- par réaction avec deux groupes aminogènes primaires, et qu'on transfor- me le: cas échéant les sels obtenus en acides libres et/ou les acides obte- nus en leurs sels.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) On effectue la réaction avec un dihalogènure de l'acide thio- carbonique 2) On effectue la réaction avec du thiophosgène.

   3) On effectue la réaction dans un milieu acide aqueux.

   4) On prépare des polythiourées de la formule indiquée sous I, dans laquelle R représente un reste de formule -Ar- ou -Ar-Z-Ar- portant un groupe sulfonique, -Ar- représentant un reste phénylène-(1,4) qui, de préférence, ne porte pas d'autres substituants que des groupes sulfoniques ou porte en outre un groupe méthyle, Z représentant une liaison directe ou un reste hydrocarboné bivalent inférieur, surtout les groupes -C#C-, -CH=CH-, -CH2-CH2- ou les groupes -NE, -S-, -S-S-, et n un nombre tel que le poids moléculaire se trouve entre 10 et 106.

   5) On prépare des mélanges des polythiourées définies sous I) et 4) .

   6) On prépare les pclythiourées décrites dans les exemples 1 et 2.

   II. A titre de produits industriels nouveaux.

   7) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus, 8) Les polythiourées de formule EMI5.3 (-R-I3-CSGNH ) n .dans laquelle R représente un reste de formule -Ar- ou -Ar-Z-Ar-,portant un groupe sulfonique-Ar- représentant un reste arylène, Z représentant une liaison directe ou une liaison pontale, et n un nombre tel que le poids moléculaire du composé soit plus grand que 1000, chacun des restes R étant EMI5.4 lié au groupement thiourée =NI CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, ainsi que leurs sels. <Desc/Clms Page number 6>

   9) Les polythiourées répondant à la formule définie sous 8), dans laquelle R représente un reste de formule -Ar- ou -Ar-Z-Ar-, portant un groupe sulfonique, -Ar-représentant un reste phénylène #(1,4) qui, de pré- férence, ne porte pas d'autres substituants que des groupes sulfoniques ou porte en outre un groupe méthyle, Z représentant une liaison directe ou un reste hydrocarboné bivalent inférieur,surtout les groupes -C#C-, -CH =CH-, -CH2-CH2- ou les groupes -HH-- -S-, -S-S-, et n un nombre tel que le poids moléculaire se trouve entre 10 et 10 .

   10) La polythiourée de formule : EMI6.1 dans laquelle chaque reste stilbène-disulfonique est lié au groupement thi- ourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, et n un nombre tel que le poids moléculaire soit plus grand que 1000., EMI6.2 dans laquelle chaque reste diphénylène-disulfonique est lié au groupement thiourée -NH-CS-NH- ou à un groupe aminogène libre, et n est un nombre tel que le poids moléculaire soit plus grand que 1000.

   12) Les mélanges de polythiourées décrits dans les exemples .

   13) Les polythiourées décrites dans les exemples.