MC712A1 - Nouveaux composés à fonction amide et préparation de ceux-ci - Google Patents

Description

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î 5-69.712

BREVET D'INVENTION

NOUVEAUX COMPOSES A FONCTION AMIDE ET PREPARATION DE CEUX-CI

Inventeur : Société Civile ETUDES ET RECHERCHES MEDICALES APPLIQUEES (E.R.M.A.) 24, rue de Maubeuge - PARIS 9°

L'invention est relative à la préparation et à l'utilisation en tant que produits industriels nouveaux, de composés à fonctio amide caractérisés par le fait qu'ils résultent de l'élimination d'une molécule d'eau entre la cyclopropyl aminé d'une part, et un acide phenoxy alcanoique éventuellement substitué dans le noyau, d'autre part.

Les produits selon l'invention peuvent donc être représentés par la formule ramifiée, n étant compris entre 1 et 4, et R représentant un substituant qui peut être un halogène ou un groupement alipha tique tel que ethyl, methyl, propyl, methoxy, ethoxy ou pro-poxy ; ce substituant pouvant se trouver en position ortho, meta ou para dans le noyau.

L'invention concerne plus particulièrement, parmi les produit correspondant à la formule définie ci-dessus

CH

2

dans laquelle la chaftie Peut éventuellement être

le p. chloro phenoxy cyclopropyl acetamide le p . chloro phenoxy cyclopropyl propionamide le p. chloro phenoxy cyclopropyl methyl 2 acetamide le p. methoxy phenoxy cyclopropyl acetamide le p. methoxy phenoxy cyclopropyl methyl 2 acetamide le p . methoxy phenoxy cyclopropyl propionamide ainsi que leur préparation selon les procédés qui seront exposés ci-après.

Les produits selon l'invention se présentent sous forme de poudres cristallines blanches, peu ou pas solubles dans l'eau, généralement solubles dans les alcools. Le pH de leur susper sion aqueuse est voisin de la neutralité.

La préparation des produits selon l'invention peut être réalisé selon une première technique directement par élimination d'une molécule d'eau entre une molécule de cyclopropyl aminé et un molécule de l'acide considéré ; cette élimination peut être obtenue par chauffage du sel résultant de la combinaison de l'acide et de la base, soit par utilisation d'un agent deshydratant, éventuellement en opérant selon une technique azéotropiqu en présence d'un solvant convenable, au besoin en présence d'un catalyseur, tel que l'acide para toluène sulfonique. Une autre technique consiste à faire réagir un halogénure de l'acic phenoxy acétique substitué, tel que le chlorure, sur la cjrclo-propylamine, en opérant de préférence au sein d'un stllvant et en présence d'un agent alcalin susceptible de fixer l'hydra-cide formé au cours de la réaction.

Une troisième technique consiste enfin à faire réagir un ester d'alcool à bas poids moléculaire de l'acide phenoxy acétique substitué sur la cyclopropylamine, en présence d'un suivant approprié et éventuellement d'un catalyseur de préférence alcalin, en éliminant éventuellement au fur et à mesure de sa formation l'alcool formé au cours de la réaction.

•••/

- 3 -

Y

Pour expliciter la préparation des produits selon l'invention, un exemple de préparation selon chacune de ces techniques est donné ci-après sans toutefois que les préci sions apportées puissent être considérées comme ayant ur 5 caractère restrictif.

Exemple 1 - Cyclopropyl amide de l'acide p. chloro phen xy acétique .

Dans un appareil à réaction muni d'un dispositif de reflux avec séparation azéotropique on fait réagir 6g (1,1 mol 10 de cyclopropyl aminé sur 186,5 g (lmol) d'acide p. chic phenoxy acétique en milieu benzènique (l+OO cc) et en présence d'acide para toluène sulfonique. On fait refluer le mélange jusqu'à élimination de la quantité prévue d'eau et après refroidissement, lavage à l'eau alcaline puis à 15 l'eau, concentration et reprise avec l'alcool légèrement dilué on obtient avec un rendement de 60 à 75% Ie para chloro phenoxy cyclopropyl acétamide sous forme d'une poudre cristalline blanche insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, l'acétone et le benzène, fondant à 68-70° 20 (Kofler) .

Ce composé soumis à l'analyse élémentaire, a donné les r é suit at s suiv ant s

Calculé pour C1:LH1202N C1 = 222,5

C 58,5 H 5,3 N 6,22

25 Trouvé 58,81 5S44

58,71 5,35 6,27

qui démontrent que le produit obtenu correspond bien àla formule proposée.

E,x,e,mple 2 - Para methoxy phenoxy cyclopropyl acétami<

30 On commence par préparer du chlorure de l'acide p.

methoxy phenoxy acétique par action du chlorure de

-4'

thionyle sur l'acide, en présence de chloroforme. Une fois la transformation complète en concentre sous vide, reprend le résidu dans le chloroforme et traite la solution, en refroidissant énergiquement avec un mélange de glace et de sel, et sans que la température du mélange dépasse + 5°, avec un léger excès de cyclopropylamine. On laisse ensuite agiter à température ordinaire pendant 2 h. puis reprend le résidu par de l'eau. Après avoir effectué des lavages acides et alcalins on obtient après concentration et reprise à la methyl ethyl cétone, un produit brut qui est recristallisé dans la methyl ethyl cétone (1,5 volume).

On obtient après essorage et séchage avec un rendement de 60 à 70% un produit blanc cristallisé, fondant à 87-89°, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène Ce produit soumis à l'analyse éiémentcdre a donné des résul' tats parfaitement en accord avec la théorie :

Exemple 3 - Para chloro phenoxy cyclopropyl acétamide

On met en présence dans un ballon 60,15 g de p. chloro phenoxy acétate de methyle, 18,81 g (excès 10%) de cyclopropyl aminé et 180 ml d'ethylène glycol.

Au bout de 15 minutes à la température ambiante tout se dissout. On laisse ensuite le mélange au repos pendant 4 8 h à une température de 25° environ. Il apparaît un produit cristallin qui après glaçage, essorage, lavage à l'eau et séchage donne 60 g (89%) d'un produit qui après recristallisation est absolument identique à celui obtenu selon 1 ' exemple 1.

Calculé pour C12H15°3N = 221,25

Trouvé

C 65,14 H 6,83

65,17 6,84

65,38 6,90

N 6,33 6,2

/

Claims (1)

1. RESUME

   L'invention est relative à la préparation et à l'utilisation en tant que produits industriels nouveaux, de nouveaux composés à fonction amide, caractérisés par les points suivants, pris ensemble ou séparément :

   1 - Ils résultent de la combinaison de la cyclopropyl aminé

   avec un acide organique avec élimination d'une molécule d'eau.

   2 - L'acide organique est un acide phenoxy alcanoi'que pouvar

   être représenté par la formule

   3 - n est un nombre entier compris entre 1 et 4, et la if - R est un halogène, ou un groupement carboné tel que methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy et propo^y.

   5 - Le groupement R peut occuper n'importe quelle position sur le noyau.

   6 - Ils sont obtenus par élimination directe d'eau ertre un acide répondant à la définition du paragraphe 3 et la cyclopropylamine

   7 - Ils sont obtenus par action d'unhàogpmare d'acide répon dant à la définition du paragraphe 3 sur la cyclopropylamine

   8 - Ils sont obtenus par éliminatica d'une molécule d'alcool entre un ester d'alcool à bas poids moléculaire de l'acide répondant à la définition du paragraphe 3 et la cyclopropylamine .

   (CH ) - COOH 2 n chaihe (CH^)^ peut être ramifiée.