CH302905A - Verfahren zur Herstellung des Isonicotinsäuremethylesters. - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung des     Isonicotinsänremethylesters.       Es     wurde        gefunden,    dass man     Isonicotin-          säureester    dadurch herstellen kann, dass man  auf einen in einem Alkohol gelösten niederen       Alkylester    der     2,6-Dichlor-isonicotinsäure    in  Gegenwart eines     Hydrierungskatalysators    und  eines     chlorwasserstoffbindenden    Mittels unter  solchen     Bedingungen,    dass keine     Verseifung     des Esters eintritt, Wasserstoff einwirken  lässt.  



  Als     chlorwasserstoffbindende    Mittel haben  sich besonders     Alkaliacetate    und tertiäre Ba  sen bewährt. Bei der Verwendung von     Alkali-          acetat    empfiehlt es sich, als Lösungsmittel  Methanol oder Äthanol, dem man zweckmässig  etwas Wasser zusetzt, zu verwenden. Dagegen  ist die Verwendung von absoluten Alkoholen  als Lösungsmittel     empfehlenswert,    wenn mit  organischen Basen gearbeitet wird.  



  Bei der Herstellung des     Methylesters    wer  den besonders gute Resultate erzielt, wenn  man den     2,6-Dichlor-isonicotinsäure-methyl-          ester    in etwa     95o/oigem    Methanol in Gegen  wart der doppelt     molaren    Menge     Kaliumacetat     und eines     Palladiiim-Kohle-Katalysators    bei  etwa 50  hydriert.  



  Nach einer weiteren vorteilhaften Arbeits  weise hydriert man den niederen 2,6-Dichlor-         isonicotinsäurealkylester    in absolut alkoholi  scher Lösung in Gegenwart von     Triäthylamin     mittels eines     Palladium-Kohle-Katalysators     oder mit     Raney-Nickel    bei erhöhter Tempera  tur und, falls     Raney-Nickel    verwendet wird,  unter einem Wasserstoffdruck von etwa 40  Atmosphären.  



  Da der     Isonicotinsäure-methylester    und in  geringerem Masse auch die nächst höheren  Ester recht flüchtig und leicht     verseifbar     sind, empfiehlt es sich bei der Aufarbeitung,  die bei der Behandlung von Stoffen mit sol  chen Eigenschaften übliche Vorsicht walten zu  lassen.  



  Die niederen     2,6-Dichlor-isonicotinsäure-          alkylester    können z. B. aus dem bekannten 2,6  Dichlor-isonicotinsäurechlorid durch Erwär  men des letzteren mit dem gewünschten Alko  hol (z. B. Methanol,     Äthanol,        Isopropanol,        n-          Butanol)    und Fällung des gebildeten Esters  aus dem     Reaktionsgemisch    durch Zusatz von  Eiswasser gewonnen werden.  



  In der folgenden Tabelle sind charakte  ristische physikalische Daten einiger     2,6-Di-          chlor-isonicotinsäureester    sowie der daraus er  hältlichen     Isonicotinsäureester        angeführt:       
EMI0002.0001     
  
    Dichlorisonicotin- <SEP> Isonicotinsäure  säure-alkylester <SEP> alkylester
<tb>  Methylester <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 83 C <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 12-140C
<tb>  Kpl4: <SEP> 96-97<B>0</B>C
<tb>  nD <SEP>   <SEP> = <SEP> 1,5124
<tb>  <B><I>U.</I></B><I> <SEP> V.-Absorption <SEP> U.V.-Absorption</I>
<tb>  Äthylester <SEP> Smp. <SEP> : <SEP> 67 C <SEP> max. <SEP> 394 <SEP> m,u <SEP> Kpo <SEP> :

   <SEP> 89-90 C <SEP> max. <SEP> 274 <SEP> mss
<tb>  s <SEP> - <SEP> 4350 <SEP> n,250'= <SEP> 1,5002 <SEP> s <SEP> = <SEP> 2700
<tb>  Isopropylester <SEP> smp. <SEP> : <SEP> 58  <SEP> C <SEP> min. <SEP> 243 <SEP> mu <SEP> Kpo <SEP> : <SEP> 89-90 C <SEP> min. <SEP> 236 <SEP> mA
<tb>  s <SEP> = <SEP> 450 <SEP> n,"" <SEP> = <SEP> 1,4884 <SEP> s <SEP> = <SEP> 460
<tb>  n-Butylester <SEP> Kplo: <SEP> 157 C <SEP> Kpo: <SEP> 113 C
<tb>  nD <SEP>   <SEP> = <SEP> 1,5188 <SEP> nD <SEP>   <SEP> = <SEP> 1,4900       Die nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhältlichen niederen     Isonicotinsäure-alkyl-          ester        sind    als     Zwischenprodukte    für die Syn  these pharmakologisch     wirksamer    Verbindun  gen verwendbar.  



  Gegenstand des Patentes ist     ein    Verfah  ren zur Herstellung     des    bekannten     Isonicotin-          säuremethylesters,    welches dadurch gekenn  zeichnet     ist,    dass man auf den     2,6-Dichloriso-          nicotinsäuremethylester,    der in     einem    Alkohol       gelöst        ist,    in Gegenwart     eines        Hydrierimgs-          katalysatörs    und eines     chlorwasserstoffbinden-          den    Mittels unter solchen Bedingungen,

   dass  keine     Verseifung    des Esters     eintritt,    Wasser  stoff einwirken lässt.  



  <I>Beispiel 1:</I>  206     Gewichtsteile        2,6-Dichlor-isonicotin-          säuremethylester,    60 Gewichtsteile feuchte       Palladiumkohle    (enthaltend 1,5     Gewichtsteile          Palladiiun),    200     Gewichtsteile        Kaliumacetat,     560     Gewichtsteile    Methanol und 30 Gewichts  teile - Wasser werden in     einem        Hydrierkolben     bei     50         -unter    einem Druck von     etwa    0,1 Atü  unter Wasserstoff geschüttelt;

   nach Aufnahme  von     2_        Mol    Wasserstoff kommt die Hydrie  rung zum Stillstand. Man     nutseht    vom Kata  lysator und vom ausgefallenen     Kaliumchlorid     ab und verdampft darauf das Methanol mög  lichst vollständig. Den Rückstand versetzt     man     unter Kühlung allmählich mit konzentriertem  Ammoniak     (25a4),        bis    Lackmus eben gebläut    wird. Man extrahiert erschöpfend mit Äther,  trocknet und dampft den Äther wieder ab.  Beim Destillieren des Rückstandes unter  einem Druck von 74 mm     Hg    geht bei 96 bis  97  reiner     Isonicotinsäuremethylester    über.

    Ausbeute     89"/o.     



       Beispiel   <I>2:</I>  41,2     Gewichtsteile        2,6-Dichlor-isonicotin-          säure-methylester    (0,2     Mol),    40 Gewichtsteile       Triäthylamin,    12 Gewichtsteile feuchte     Palla-          diumkohle    (enthaltend 0,3 Gewichtsteile Pal  ladium) und 200 Raumteile absoluter Metha  nol werden in einem     Hydrierkolben    bei 40   unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Auf  nahme von 0,4     112o1    Wasserstoff kommt die  Hydrierung zum Stillstand. Man     nutscht     vom Katalysator ab und engt vorsichtig ein.

    Man versetzt den Rückstand mit 200     em3    ab  solutem Äther, lässt den Kristallbrei 1-2  Stunden bei 0  stehen -und     nutscht        hierauf    ab.  Den Niederschlag     wäscht    man sorgfältig mit       mehreren    Portionen absolutem Äther aus. Die       Ätherauszüge    werden mit gesättigter     Koch-          salzlösung    gewaschen, getrocknet und hierauf  eingedampft. Beim Destillieren des Rückstan  des unter vermindertem Druck erhält man       Isonicotinsäure-methylester        (KP-14    96-97 ).  Ausbeute: etwa     900/9.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Isonicotin- säur e-methylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man auf den'2,6-Dichlor-isonicotinsäure- methylester, der in einem Alkohol gelöst ist, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und eines chlorwasserstoffbindenden Mittels unter solchen Bedingungen, dass keine Ver- seifung des Esters eintritt, Wasserstoff ein wirken lässt.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Hydrie rung in methanolischer Lösung in Gegenwart der doppelt molaren Menge Kaliumacetat mit tels eines Palladium-Kohle-Katalysators, aus führt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass eine tertiäre or ganische Base in wasserfreiem Medium als chlorwasserstoffbindendes Mittel zur Anwen dung kommt.