CH307807A - Verfahren zur Herstellung eines 4,5; 16,17-Pregnadien-ol-(21)-dion-(3,20)-derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     d4,5;        16,17.pregnadien-ol-(21)-dion-(3,20)-derivates.       In der     amerikanischen    Patentschrift  Nr. 2551473 wird ein Verfahren zur Herstel  lung von     21-Oxy-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20-          Abkömmlingen    beschrieben.

   Dabei werden       Pregnen    - (5) - öl -     .(3)        -.on    - (20)     -oxalsäureester-          (21)    in Form ihrer     Enol-Alkalisalze    mit Jod  und basischen Mitteln behandelt und das er  haltene     21-Jod-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20)    mit  Salzen organischer Säuren oder andern das  Jod austauschenden Verbindungen umgesetzt..  



       Naeli    dem in dem Schweizer Patent       \r.293856    beschriebenen Verfahren kann man  die Säurespaltung der     21-Jodpregnen-(5)-ol-          (3)        -on-    (20)     -oxalsäurealkylester    auch in einer       31etallalli:oholatlösung    vornehmen.  



  Auf diese W eise kann man zum Beispiel  das     21-Aeetoxy-pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20)     herstellen, das selbst als Arzneimittel verwen  det wird, und das durch Oxydation der sekun  dären Alkoholgruppe in     Mtellimg    in das       Desoxyeortieosteronacetat    übergeführt. werden  kann, das als     Nebennierenrindenhormon    in der  Therapie Anwendung gefunden hat.  



  Es     wurde    nun gefunden, dass man in     ähn-          lieher         'eise    auch     Desoxvcorticosteronab-          kömmlinge,    die in     18,17=Stellung    des Moleküls  eine Doppelbindung enthalten, gewinneu  kann. Dies ist. insofern überraschend, als es  bekannt. ist, dass sich     Alkalialkoholate    an die  Doppelbindung in d     16-Stellung    anlagern.

   Die  so erhaltenen     Körper,    die in     16,17-Stellung-          eine    Doppelbindung enthalten, sind, abgesehen    von ihrer therapeutischen Wirkung, wichtige  Zwischenprodukte für die     Synthese    der       Glukoeortieosteroide.     



  Dabei wird zweckmässig wie     folgt    vor  gegangen:       45,6;        16,17-Pregnadien-ol-(3)-on-(20)    (For  mel I des Reaktionsschemas) wird in Gegen  wart     einer        alkalisch    reagierenden Substanz  mit einem     Oxalester    zum     Enolsalz    des       d5,6;

          16,17-Pregnadien-ol-(3)on-(20)-oxalsäure-          ester-(21)        [1I]        kondensiert.    Die Kondensation       wird        zweckmässigerweise        mit    Natrium oder       Kaliumalkoholat    vollzogen. Als     Lösungsmittel     eignen sich insbesondere solche, in denen das       Alkalisalz    des entstehenden     Oxalesters    löslich  ist, anderseits aber das     Alkalialkoholat    nicht  alkalisch reagiert.

   Beispielsweise seien ge  nannt: Benzol, Äther,     Cyclohexan.    Als     Oxal-          säureester    kommen insbesondere in Frage der       Methyl-,        Äthyl-    und     Propylester.     



  Die Kondensation     kann    bei     verschiedenen     Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen  von 20 bis 80  C,     durehgeführt    werden.  



  Das erhaltene     Enolsalz        [II]    wird beispiels  weise in Methanol suspendiert     und    tropfen  weise mit einer     methanolischen    Jodlösung ver  setzt. Dabei geht das     Enolsalz    in Lösung,     und     es bildet sich ein     21-Jod-d        5.6;        16,1zpregnadien-          ol-(3)-on-(20)-oxalsäureester-(21)        [III],    den  man einer Säurespaltung mit alkalischen Mit  teln unterwirft.

   Man erhält dabei das     11-Jod-          ,d5,6;        16,17-pregnadien-ol-(3)-on-(20)        [IV],    das      sofort mit Salzen     organiseher    Säuren oder  andern das Jod austauschenden Verbindun  gen in einem mit Wasser mischbaren Lösungs  mittel beim     Neutralpunkt    umgesetzt wird.

   Als  Salze eignen sich insbesondere die     Allialisalze,     während als organische Säuren insbesondere  solche geeignet sind, die einen niederen     alipha-          tischen    Rest enthalten, wie beispielsweise  Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,     Ca-          pronsäure,        Dimethylessigsäure,        Trimethyl-          essigsä.ure,    Mono-,     Di-    und     Trichloressigsäure,          Cyelopentylpropionsäure    u. a.

   Das Reaktions  produkt [V] wird dann in an sich bekannter  Weise zu den     44,5;        is,i7-Pregnadien-ol-(21)-          dion-(3,20)-Abkömmlingen        [VI]    oxydiert.  



  Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver  fahren zur Herstellung von     44.5;        i6,i7-Pregna-          dien-ol-(2:1)-dion-(3,20)-aeetat,    welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man     45.6;        is,i7-          Pregnadien-ol-(3,)-on-(20)    in Gegenwart einer  alkalisch reagierenden     ,Substanz    mit einem       Oxalsäureester    kondensiert, das entstandene       Enolsalz    des     d5.6;

          io,i7-Pregnadien-ol-(3)-on-          (20)-oxalsäureester-(21)    mit Jod behandelt,  den erhaltenen     21-Jod-d        5,6;        i6,i7_pregnadien-ol-          (3)-on-(210)-oxalsäureester(2        @1)    einer Säure  spaltung unterwirft, das erhaltene     21-Jod-          45,6;

          is,i7-pregnadien-ol-(3)-on-(20)    mit     Ka-          liumacetat    umsetzt und das erhaltene Reak  tionsprodukt zu     44.5#        i6,i7_pregnadien-ol-(21)-          dion-(3,20)-acetat    oxydiert.  



  Das Verfahrensprodukt stellt eine weisse  kristalline Substanz dar, ist in Wasser unlös  lich, in organischen Lösungsmitteln dagegen  löslich, und weist einen Schmelzpunkt von  154  und einen optischen Drehwert von  [a] D = 148  auf.  



  Die Verbindung kann selbst als Heilmittel  oder als Zwischenprodukt zur Herstellung  wertvoller     Nebennierenrindenhormone    ver  wendet werden.         Beispiel   <I>1:</I>       a)        45,6;        is,i7-Pregnadien-ol-    (3)     -on-        (20)-          oxalester-    (21)     -natriumenolat.     



  In einem     1000-cms-Dreihalskolben    werden  10,2     cm3        2,5n-Natriummethylatlösung    mit  50 ein-' Benzol unter Einleiten von Stickstoff    und Rühren bis fast zur     Troekne    eingedampft  (Wasserbad:     101) ).    Nach dem Abkühlen lässt  man 6     ems    frisch destillierten     Oxalsäuredi-          äthylester    in 100     em3    absolutem Äther zu  fliessen, wobei der     Eindampfrüelzstand    in  Lösung geht.

   Nach Zugabe einer Lösung von  6 g     d5.6;        16,17-Pregnadien-ol-(3)-on-(20)        [I]    in  200     ems    trockenem Benzol und 500     ein-    abso  lutem Äther wird das     Reaktionsgemiseh     4 Stunden bei einer     Wasserbadtemperatur    von  50-60  gerührt.. Nach dem Abkühlen wird  das so erhaltene     Natriumenolat        [1I]        abge-          nutscht    und mit Äther gewaschen.  



       ,A        5,s;        i6,i7-Pregnadien    -     diol    -     (3,21)-on-          (20)        -acetat-    (21).    Unter Einleiten von     Stickstoff    werden zu  7,1 g des Produktes     (II)    in 80     em3    absolutem  Methanol bei -15  Innentemperatur 1,12 g  Jod in 100     em3        absolutem    Methanol während  15 Minuten getropft.

   Nach 30 Minuten Rüh  ren werden, ebenfalls bei -15 , 7,2     cm-'        2,5n-          Natriummethylatlösung    langsam     zugetropft.     Das Reaktionsgemisch\ wird,     auf    Zimmertem  peratur erwärmt und noch     1.5    Minuten nach  gerührt. Sodann wird filtriert und das Filtrat  in 1,3 Liter Wasser gegossen. Nach einiger  Zeit wird die ausgefallene     21-Jodverbindung     (IV) abgesaugt oder zentrifugiert.

   Sie wird  mit. einem Gemisch von Wasser - Methanol  im Verhältnis 7:1     nachgewaschen.    Das feuchte  Produkt wird dann in einer Lösung von  6,1     cm3    Eisessig, 10,5     g        Iialiumaeetat    in  125     cm3    Wasser und 500     em3        Aeeton    5 Std.  lang ebenfalls unter Einleiten von Stickstoff  gekocht.

   Dann wird das Ganze auf etwa  150     cm-'    eingeengt und nach Zugabe von  1,5 Liter Äther mehrere Male mit verdünnter       Sodalösung    ausgeschüttelt, bis sieh bei weite  rem Ausschütteln an der     Trennungsfläehe          Äther-Wasser    kein     Niedersehlac    mehr bildet.  Die     Äthersehieht    wird auf 30     em3        ein-eengt,     wobei sich das     21-Aeetat    des     Pre-nadien-diol-          ons    (V) abscheidet.

   Nach dem     Umkristallisie-          ren    aus Methanol beträgt. sein Schmelz  punkt 175 .  



  Zur weiteren     Reinigung    wird dieses     21-          Acetat    in Benzol gelöst und durch 5 g    
EMI0003.0001     
  
     saures  <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> filtriert. <SEP> Nach <SEP> dem
<tb>  Abdampfen <SEP> des <SEP> Benzols <SEP> schmilzt <SEP> die <SEP> Verbin  dung <SEP> bei <SEP> l80  <SEP> ; <SEP> [(j]21:-40,90 <SEP> in <SEP> CHC1;) <SEP> .
<tb>  



  <U>#4</U> <SEP> 4,s; <SEP> 1s,17., <SEP> Pregnadien <SEP> - <SEP> o1 <SEP> - <SEP> (21) <SEP> - <SEP> dion  (3,20) <SEP> -acetat.
<tb>  



  0,7 <SEP> - <SEP> des <SEP> erhaltenen <SEP> Pregnadiendiolon  aeetats <SEP> (V) <SEP> werden <SEP> mit <SEP> 40 <SEP> cm' <SEP> Benzol, <SEP> 5 <SEP> ein-'
<tb>  r@-cloliexanon <SEP> und <SEP> 0,7 <SEP> g <SEP> tertiärem <SEP> Aluminium  butylat <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Stickstoffatmosphäre
<tb>  am <SEP> Rüekfluss <SEP> gekocht. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch
<tb>  wird <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> gegossen <SEP> und <SEP> nach <SEP> Zugabe
<tb>  Ton <SEP> 15 <SEP> ein- <SEP> n-Salzsäure <SEP> ausgeäthert. <SEP> Die
<tb>  Äthersehieht <SEP> wird <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Sodalösung <SEP> aus  uesehiittelt <SEP> und <SEP> mit <SEP> 'Natriumsulfat <SEP> getrock  net..

   <SEP> Naeh <SEP> dem <SEP> Abdestillieren <SEP> des <SEP> Äthers <SEP> wird
<tb>  ('er <SEP> Rückstand <SEP> kurze <SEP> Zeit <SEP> im <SEP> Hochvakuum
<tb>  auf <SEP> 100  <SEP> eiivä.rmt <SEP> und <SEP> dann, <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> Petrol  äther-Benzol <SEP> (2:1), <SEP> an <SEP>  saurem  <SEP> Aluminium  oxvd <SEP> adsorbiert. <SEP> Man <SEP> löst <SEP> das <SEP> Oxydations  produkt <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> heraus, <SEP> dampft <SEP> zur
<tb>  Trockne <SEP> ein <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> den <SEP> Rüekstand
<tb>  aus <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Cyclohexan <SEP> und
<tb>  :@iher <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> um. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> d4,5;16,17  Pi-efnadien-ol-(21)-dion- <SEP> (3,20)-aeetat <SEP> (VI)
<tb>  schmilzt <SEP> bei <SEP> 154 ; <SEP> [a] <SEP> = <SEP> 148  <SEP> (in <SEP> Chloro  D
<tb>  form).

Claims (1)

1. EMI0003.0002 PATENTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> eines <SEP> 44.s; <SEP> 16,17 Pregnadien-ol-(21)-däon-(3,20)--derivates, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> <B>A5,6;16,17</B> <tb> Pregnadien-ol-(3)-on-(20) <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> einer <tb> alkalisch <SEP> reagierenden <SEP> Substanz <SEP> mit <SEP> einem <tb> Oxalsäur <SEP> eester <SEP> kondensiert, <SEP> das <SEP> entstandene <tb> Enolsalz <SEP> des <SEP> 45,6; <SEP> 16,17-pregnadien-ol-(3)-on (20)-oxalsäureester-(21) <SEP> mit <SEP> Jod <SEP> behandelt, <tb> den <SEP> erhaltenen <SEP> 21-Jod-d5,6; <SEP> 16,17_pregnadien ol-(3)-on-(20)-oxalsäureester-(21) <SEP> einer <SEP> Säu respaltung <SEP> unterwirft, <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> 21 Jod-45,6;

   <SEP> 16,17-pregnadien-ol-(3)-on-(20) <SEP> mit <tb> Kaliumacetat <SEP> umsetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> erhaltene <tb> Reaktionsprodukt <SEP> zu <SEP> 44,5; <SEP> 16,17-Pregnadien-ol (21)-dion-(3,20)-acetat <SEP> oxydiert. <tb> Das <SEP> Verfahrensprodukt <SEP> stellt, <SEP> eine <SEP> weisse <tb> kristalline <SEP> Substanz <SEP> dar, <SEP> ist <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> un löslich, <SEP> in <SEP> organischen <SEP> Lösungsmitteln <SEP> dage gen <SEP> löslich <SEP> und <SEP> weist <SEP> einen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> von <tb> 154 <SEP> und <SEP> einen <SEP> optischen <SEP> Drehwert <SEP> von <tb> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> 148 <SEP> auf.