Verfahren zur Herstellung von 4-Propylamino-salicylsäure.
4-Alonoalkylamino-salicylsäuren und 4 ( : lTono-alkvloxyalkyl)-amino-salicylsäuren der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der R Alkyl-oder Alkyloxyalkylgruppen bedeuten, welche 2 oder mehr C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe tragen, sind noch nicht beschrieben worden.
Man kann zu diesen alkylierten bzw. alkoxyalkylierten Aminosalicylsäuren gelangen, indem man 4-Amino-salicylsäure (4 Amino-2-oxy-benzoesäure) einer Alkylierung unterwirft. Die Alkylierung kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man 4-Amino-salicylsäure mit substituierten oder nicht substituierten Aldehyden bzw. Ketonen mit 2 oder mehr C Atomen, vornehmlich mit 2-10 C-Atomen, in AVasser und bzw, oder einem organischen Lösungsmittel umsetzt und die gebildeten N Alkylidenverbindungen unter Anwendung von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff reduziert. Die Hydrierung wird ge gebenenfalls bei erhöhten Temperaturen mit oder ohne Druckanwendung durchgeführt.
Es hat sich dabei gezeigt, dass eine vorherige Isolierung der 4-N-Alkylidenverbindungen nicht erforderlich ist, vielmehr kann die das Kondensationsproduktaus4-Amino-salicyl- säure und dem Aldehyd bzw. Keton enthaltende Lösung unmittelbar der Hydrierung unterworfen werden.
Besonders zweckmässig ist es, zu der in Wasser oder einem Lösungs- mittel suspendierten oder gelösten 4-Aminosalicylsäure einen Hydrierungskatalysator, wie Platinoxyd, Palladiummohr oder Raney- nickel, zu geben und diesem Gemisclmnter Einleiten von Wasserstoff den Aldehyd bzw. das Keton mit einer solchen Geschwindigkeit kontinuierlich oder absatzweise hinzuzufügen, dass die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbindung unmittelbar zu den 4-N-Alkylbzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen redu- ziert werden. Diese Ausführungsform hat ; neben der Einsparung eines Arbeitsganges den weiteren Vorteil, dal3 hierbei grössere Ausbeuten an den gewiinschten Endprodukten erzielt werden.
Es empfiehlt sich ferner, den Aldehyd oder das Keton im Überschuss anzu- wenden.
Es wurde ferner gefunden, dass die Monoalkylamino-bzw. Monoalkyloxyalkylaminosalicylsäuren auch durch Umsetzung der 4 Amino-salicylsäure mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid oder Alkyl oxyalkylhalogenid, welches 2 oder mehr, vornehmlich 2-10, C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe trägt, hergestellt werden können. Zweckmässig werden als Halogenide-die Bromide oder Jodide ange wandt. Die Reaktion kann in Wasser und bzw. oder einem organischen Losungsmittel, zweekmässig bei erhöhter Temperatur, durchgef hrt werden. Als organische Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole geeignet.
Es ist wesentlich, dass die Reaktion bei Gegenwart von so viel Alkali oder Erdalkali durchgeführt wird, dass das Reaktionsmedium immer alkalisch bleibt. Damit erreicht man, dass die Zer setzungstendenz der 4-Amino-salieylsäure, welche bei Erhitzen in neutraler oder saurer Losung sehr leicht in m-Amino-phenol und 2 zerfällt, weitgehend zurückgedrängt wird. Als Alkalien können die Oxyde, Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate der Alkali-und Erdalkalimetalle verwendet werden.
Die alkylierten bzw. alkoxyalkylierten 4 Amino-salicylsäuren haben tuberkulostatisehe Eigenschaften und dienen ferner zur Herstellung wertvoller Therapeutiea, wie z. B. Lokalanasthetica.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der 4-Propyl amino-salicylsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Amino-salicylsÏure mit Propionaldehyd in einem Losungsmittel umsetzt und die entstandene 4-N-Alkylidenver- bindung unter Anwendung eines Hydrierungs- katalysators, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen undloder erhöhten Drueken, hydriert. Die Hydrierung kann auch gleiehzeitig mit der Kondensation durchgeführt werden, indem man Propionaldehyd mit einer solchen Geschwindigkeit zusetzt, dass die primÏr ent standene 4-N-Alkylidenverbindung unmittelbar zu der 4-N-Propylverbindung reduziert wird.
Beispicl :
Eine Lösung von 15, 3 g 4-Amino-salieyl- säure (1/10 Mol) in 200 cm3 96% igem hei¯em Xthanol wird mit 0, 5 g Platinoxyd versetzt und mit Wasserstoffuntergleichzeitigertrop- fenweiser Zugabe von 5, 8 g Propionaldehyd o Mol) gesehiittelt. Naeh heendeterWasser- stoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Troekne gedampft. Der Rückstand wird aus EssigsÏure äthylester umkristallisiert. Alan erhält 4-n- Propylamino-salicylsäure vom Schmelzpunkt.
134¯ (Zersetzung).
Die 4-Propyla-minosalieylsäure soll für therapeutisehe Zweeke, nämlieh als Tuberku- loseheilmittel, sowie zur Herstellung von Lokal- anästhetica verwendet werden.