Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxyäthylamino-salicylsäure.
4-Atonoalkylamino-salieylsäuren und4 (Mono-alkyloxyalkyl)-amino-salicylsÏuren der a]] gemeinen Formel :
EMI1.1
in der R Alkyl-oder Alkyloxyalkylgruppen bedeuten, welche 2 oder mehr C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkylgruppe tragen, sind noeh nicht beschrieben worden.
Man kann zu diesen alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten Aminosalieylsäuren gelan aven, indem man 4-Amino-sal. ieylsaure (4 Amino-2-oxy-benzoesäure) einer Alkylierung unterwirft. Die Alkylierung kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man 4-Amino-salicylsaure mit substituierten oder nicht substituierten Aldehyden bzw. Ketonen mit 2 oder mehr C Atomen, vornehmlich mit 2-10 C-Atomen, in Wasser und bzw. oder einem organischen Losungsmitte] umsetzt und die gebildeten N Alkylidenverbindungen unter Anwendung von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff reduziert. Die Hydrierung wird ge gebenenfalls bei erhöhten Temperaturen mit oder ohne Druckanwendung durchgeführt.
Es hat sich dabei gezeigt, dass eine vorherige Isolierung der 4-N-Alkylidenverbindungen nicht erforderlich ist, vielmehr kann die das Kondensationsprodukt aus 4-Amino-salieylsäure und dem Aldehyd bzw. dem Keton enthal- tende Lösung unmittelbar der Hydrierung unterworfen werden.
Besonders zweckmässig ist es, zu der in Wasser oder einem Lösungs- mittel suspendierten oder gelösten 4-Aminosalicylsäure einen Hydrierungskatalysator, wie Platinoxyd, Palladiummohr oder Raneynickel, zu geben und diesem Gemisch unter Einleiten von Wasserstoff den Aldehyd bzw. das Keton mit einer solchen Geschwindigkeit kontinuierlich oder absatzweise hinzuzufügen, dass die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbindungen unmittelbar ze den 4-N-Alkylbzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen reduziert werden. Diese Ausführungsform hat neben der Einsparung eines Arbeitsganges den weiteren Vorteil, dass hierbei grössere Ausbeuten an den gewunschten Endprodukten erzielt werden. Es empfiehlt sich ferner, den Aldehyd oder das Keton im Überschuss anzuwenden.
Es wurde ferner gefunden, dass die Monoalkylamino-bzw. Monoalkyloxyalkylaminosalicylsäuren auch durch Umsetzung der 4 Amino-salicylsäure mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid oder Alkyl oxyalkylhalogenid, welches 2 oder mehr, vor nehml. ich 2-10, C-Atome in der am N-Atom gebundenen Alkvlgruppe trägt, hergestellt werden können. Zweckmässig werden als Halogenide die Bromide oder Jodide angewandt. Die Reaktion kann in Wasser und bzw. oder einem organischen Lösungsmittel, zweckmϯig bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als organisehe Losungsmittel sind insbesondere Alkohole geeignet.
Es ist wesentlieh, dass die Reaktion bei Gegenwart von so viel Alkali oder Erdalkali durchgef hrt wird, dass das Reaktionsmedium immer alkalisch bleibt. Damit erreicht man, dass die Zer setzungstendenz der 4-Amino-salicylsÏure, welche bei Erhitzen in neutraler oder saurer Losung sehr leicht in m-Amino-phenol und Cota zerfällt, weitgehend zurückgedrängt wird. Als Alkalien können die Oxyde, Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate der Alkali-und Erdalkalimetalle verwendet werden.
Die alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten 4 Amino-salieylsäuren haben tuberkulostatisehe Eigenschaften und dienen ferner zur Herstellung wertvoller Therapeutiea, wie z. B. Lokal anästhetica.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der 4-Methoxy äthylamino-salicylsämre, welches dadurch ge- kennzeichnet ist, dass man 4-Amino-salicylsäure mit Methoxyacetaldehyd in einem Losungsmit- tel umsetzt und die entstandene N-Alkylidenverbindung unter Anwendung eines Hydrie rungskatalysators, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken, hydriert. Die Hydrierung kann auch gleiehzeitig mit der Kondensation durchgeführt werden, indem man den Methoxyaeetaldehyd mit einer solchen Geschwindigkeit zusetzt, dass die primär entstandene 4-N-Alkylidenverbindung unmittelbar zu der 4-Methoxyäthylverbindung reduziert wird.
Beispiel :
15, 3 g 4-Amino-salicy-Isäure (ll1o Mol), in 260 cm. 3 Isopropanol suspendiert, werden bei Gegenwart von Raneynickel mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und etwa 1, 2 Atmo- sphärendruck geschüttelt und gleichzeitig eine Lösung von 29, 6 g Methoxyacetaldehyd in 110 em3 Isopropanol zugetropft. Naeh Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Kon- takt abgetrennt und die Losung im Vakuum eingedampft. Der Rüekstand ergibt naeh dem Umkristallisieren aus verd nntem Alkohol 4 AIethoxyäthylamino-salieylsäure vom Sehmel7- punkt 143 (Zersetzing).
Die 4-Methoxyäthylamino-salicylsäure soll f r therapeutisehe Zweeke, nämlieh als Tuber- kuloseheilmittel, sowie zur Herstellung von Lokalanästhetica verwendet werden.