CH318326A - Procédé de préparation des lévo-isomères du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropane-1-ol - Google Patents
Procédé de préparation des lévo-isomères du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropane-1-olInfo
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Description
Procédé de préparation des lévo-isomères du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropane-1-ol La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation des lévo-isomères du 1- cyclohexyl -1-phényl-3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopro- pane-1-ol,
dans lequel on forme les sels d'addi tion acides du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrro- lidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phé- nyl-3-pipéridinopropane-1-ol avec l'acide d-tar- trique.
Les composés racémiques 1-cyclohexyl-1- phényl-3-pyrrolidinopropane-1-oI et 1-cyclo- hexyl-1-phényl-3-pipéridinopropane-1-oI et leurs sels quaternaires N-alcoyle inférieur, par exemple leurs sels quaternaires N-méthyle et N-éthyle, sont connus pour avoir des propriétés spasmolytiques, et les deux premiers composés mentionnés sont cliniquement employés pour le traitement symptomatique du parkinsonisme.
On a maintenant trouvé que les lévo-iso- mères de ces composés possèdent des proprié tés qui les rendent plus précieux comme agents thérapeutiques que leurs formes racémiques correspondantes. On a trouvé'que les propriétés semblables à celles de l'atropine sont limitées dans chacun des cas presque entièrement à ces lévo-isomères, les dextro-isomères étant pres que inactifs et, de plus, ce qui était inattendu, que le lévo isomère, dans chaque cas, n'est pas plus toxique, en injection intraveineuse chez la souris,
que la forme racémique ou la forme dextrogyre. Les lévo-isomères de ces composés présentent donc un avantage précieux et inat tendu sur leurs formes racémiques, pour l'em ploi comme agents d'action semblable à l'atro pine.
Les 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidino- propane-1-ol et 1-cyclohexyl 1-phényl43-pipé- ridinopropane-1-ol racémiques (préparés, par exemple, de la manière décrite par Adamson, Journal, of the Chemical Society, Londres, 1951, page 52) peuvent être dédoublés:
en leurs isomères optiques par toute méthode connue pouvant être employée pour le dédoublement d'une base organique ou d'un alcool, par exem ple en foimant le sel avec l'acide d-tartrique et séparant les deux sels par cristallisation frac tionnée dans l'alcool éthylique ou un mélange d'alcool éthylique et d'acétate d'éthyle. Le lévo- isomère peut être utilisé sous forme de chlor- hydrate ou de- sel de tout acide non toxique aux doses auxquelles il doit être administré.
Les sels quaternaires N-alcoyle peuvent être préparés à partir du lévo-isomère selon les méthodes ordinaires pour former les sels qua- ternaires à partir des amines tertiaires. Ainsi, le méthiodure ou l'éthiodure peuvent être pré parés en faisant réagir la base optiquement ac tive avec de l'iodure de méthyle ou die l'iodure d'éthyle, respectivement ; les composés quater naires peuvent avoir comme anion tout radical acide désiré.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'on soumet le sel d'addition acide correspondant à un procédé de cristallisation fractionnée pour effectuer la séparation partielle des formes dextrogyre et lévogyre, on alcalinise les liqueurs mères com binées desdites cristallisations fractionnées qui contiennent la forme lévogyre,
on soumet ces liqueurs mères alcalinisées à _ un procédé de cristallisation fractionnée pour isoler la lévo- base et l'obtenir sous une forme pratiquement exempte de dextro-isomère.
Des exemples de mise en aeuvre du procédé selon l'invention sont donnés ci-après, dans les quels toutes les températures sont données en degrés centigrades.
<I>Exemple 1</I> <I>Dédoublement du</I> 1-cyclohexyl-1-phényl-3- pyrrolidinopropane-1-ol On a ajouté du 1-cyclohexyl-1-phényl-3- pyrrolidinopropane-1-ol (60 g) en solution dans de l'alcool éthylique chaud (120 cc) à une solution d'acide d-tartrique (30 g) dans de l'al cool éthylique (100 cc) et laissé cristalliser ; des enlèvements successifs du corps solide ont été faits jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus qu'une substance huileuse.
On peut ajouter gra duellement de l'éther pour faciliter la cristalli- . sation. L'huile et la liqueur mère ont été com binées, basifiées avec de l'ammoniaque puis ex traites avec de l'éther, et la base a été cristalli sée d'ans de l'alcool éthylique. Les premières récoltes consistaient en lévo-base pure, les sui vantes en la forme racémique.
La base optique- ment active lévo-1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyr- rolidinopropane-1-ol a un point de fusion de 105-106- ; [ a ]
EMI0002.0031
(C = 0,4 dans de l'alcool éthylique). Le chlorhydrate, obtenu par les méthodes usuelles, cristallise dans l'al cool éthylique-acétate d'éthyle et a un point de fusion de 2460 ; [ a ] (C = 0,4 dans du chloroforme).
EMI0002.0034
<I>Exemple 2</I> <I>Dédoublement du</I> 1-cyclohexyl-1-phényl-3- pipéridinopropane-1-ol Du 1-cyclohexyl-1-phényl-3 -pipéridino- propane-1-ol (20 g) a été dissous dans une so lution d'acide d-tartrique (10 g) dans de l'al cool éthylique (80 cc) et on a laissé cristalliser ; on a fait des enlèvements successifs du corps solide jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus qu'une substance huileuse. On peut ajouter graduelle ment de l'éther pour faciliter la cristallisation.
L'huile et la liqueur mère ont été combinées, basifiées avec de l'ammoniaque, et la base a été cristallisée dans de l'alcool éthylique. La base lévo-1-cyclohexyl-1-phényl-3 -pipéridinopro- pane-1-ol, optiquement active, a un point de fusion de 112-113o ;
[a]
EMI0002.0050
(C = 0,4 dans de l'alcool éthylique). Son chlor- hydrate, obtenu par les méthodes usuelles, cris tallise dans l'alcool isopropylique et a un point de fusion de 2640 ;<B>[</B>a<B>]
EMI0002.0056
</B> (C = 0,4 dans du chloroforme).
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des lévo-isomères du 1-cyclohexyl-1-phényl- 3 -pyrrolidinopro- pane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipé- ridinopropane-1-ol, dans lequel on forme les sels d'addition acides du 1-cyclohexyl@-1-phényl- 3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl- 1-phényl-3-pipéridinopropane-1-ol avec l'acide d-tartrique,caractérisé en ce qu'on soumet le sel d'addition acide correspondant à un pro cédé- de cristallisation fractionnée pour effec tuer la séparation partielle des formes dextro gyre et lévogyre, on alcalinise les liqueurs mères combinées desdites cristallisations frac tionnées qui contiennent la forme lévogyre, on soumet ces liqueurs mères alcalinisées à un pro- cédé de cristallisation fractionnée pour isoler la lévo-base et l'obtenir sous une forme prati quement exempte de dextro-isomère. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue lesdites cristallisations fractionnées dans de l'alcool éthylique. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on alcalinise lesdites liqueurs mères avec de l'ammoniaque.
Applications Claiming Priority (2)
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| CH318326D CH318326A (fr) | 1953-03-23 | 1954-03-23 | Procédé de préparation des lévo-isomères du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pyrrolidinopropane-1-ol et du 1-cyclohexyl-1-phényl-3-pipéridinopropane-1-ol |
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-
1954
- 1954-03-23 CH CH318326D patent/CH318326A/fr unknown
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