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La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nou- veaux dérivés'hydrosolubles de ¯1-corticostéroïdes comme la prednisone(¯ 1-déhydrocortisone) ou prednisolone(¯1-déhydroeortisol) permettant l'emploi de ces hormones sous forme de solutions aqueuses. L'avantage particulier du reste sulfo- benzoylé est, dans ce cas,-de conférer une plus grande solubilité du sel sodique dans l'eau et, également, de conférer à la solution des propriétés notablement antiseptiques avantageuses dans des formes pharmaceutiques telles que les collyres.
Selon l'invention, on transforme ces composés en 21-o-sulfobenzoates de formule I:
EMI1.1
(dans cette formule R =>H OH ou 0 et M = métal alcalin) solubles dans l'eau, en faisant réagir un dérivé fonctionnel de 1 acide o-sulfobenzoique comme son anhy- dride ou son dichlorure en présence d'une base tertiaire su le ¯1-corticostéroï- de dans un solvant inerte. Après chauffage, la fonction alcool primaire du ¯1-corti- costéroide est estérifiée par le carboxyle de l'acide o-sulfobenzoïque, en même temps que la fonction acide sulfonique est salifiée par l'amine tertiaire employée.
Le composé formé cristallise et est transformé après acidification en sel d'un métal alcalin. Ainsi, en partant du sel de triéthylamine de l'ester o-sulfoben- zoique de la prednisolone ou de la prednisone, on aboutit après traitement par la soude en présence d'acétate de sodium, au sel de sodium de l'ester o-sulfoben- zoique de l'une ou l'autre de ces hormones, en effectuant la réaction au-dessus des limites de solubilité, en milieux aqueux. Le sel formé est purifié par re- cristallisation dans un solvant organique. Ces sels se distinguent grâce à la pré- sence d'une fonction acide sulfonique par une solubilité très grande dans l'eau.
L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la nature de la base tertiaire ou du solvant employé sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention.
EXEMPLE : Préparation du sel de sodium du 21-o-sulfobenzoate de ¯ 1,4 -prégnadiène 11 ss .17 a , 21-triol 3,20-dione , .
(I,R =>H OH, M = Na).
Sous agitation mécanique, on porte au reflux un mélange de : ¯1-déhydrocortisol 5 gt anhydride o-sulfobenzoique 5,1 gr chloroforme anhydre 60 am3
On arrête le chauffage et introduit 5 cm3 de triéthylamine anhydre à une vitesse telle que l'addition maintienne le reflux. En fin d'addition, il y a dissolution complète suivie de cristallisation. On chauffe et maintient le reflux et l'agitation. Au bout de deux heures de chauffage, on refroidit, glace et filtre le sel de triéthylamine du 21-o-sulfobenzoate de ¯1-déhydrocortisol formé, qu'on lave au chloroforme, essore et sèche. On obtient 8,8 gr (soit un rendement de 98, 3 %) du composé cherché, F, = 230 , pouvant être recristallisé en éthanol.
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EMI2.1
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Analyse <SEP> : <SEP> C34H47O9NS <SEP> = <SEP> 645,79
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<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C%: <SEP> 63,23 <SEP> H%:7,34 <SEP> 0%:22,29 <SEP> N:2,17 <SEP> S%:4,96
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,0 <SEP> 7,4 <SEP> 22,3 <SEP> 2,1 <SEP> 5,3
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Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
La totalité du sel de triéthylamine ainsi obtenu est dissoute à chaud dans 30 cm3 d'eau. On filtre la solution chaude, laisse refroidir et ajoute 0,6 gr d'acide acétique cristallisable et, aussit8t après, 2,35 cm3 de soude 10N. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acétate de so- dium préparée à partir de 50 gr d'acétate de sodium cristallisé et de 50 am3 d'eau Le sel de sodium du 21-o-sulfobenzoate de¯1-déhydrocortisol, précipite à l'état gommeux. On décante la phase aqueuse et reprend la gomme, en triturant, avec 60 cm3 d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 50 %.
Le produit passe à l'état semicristallin. Après essorage, lavage à la solution d'acétate de sodium à 50 %, on obtient après séchage 7,3 gr de sel de sodium brut cherché que l'on purifie par recristallisation dans 10 volumes d'isopropanol bouillant. Après avoit glacé, on l'essore et le lave par empâtages consécutifs à l'isopropanol, puis à l'éthanol et, enfin, à l'éther isopropylique et obtient, après séchage sous vide, 5,6 gr de sel pur cherché se présentant en aiguilles blanches, F. = 338-340 (déc.), soit un rendement de 72,7 % par rapport au ¯1-déhydrocortisol de départ. Une recris- tallisation par dissolution dans l'acétone aqueuse et addition d'acétone pure ne change pas le point de fusion, ( = + 125,5 . 1,5 (c = 1%, eau).
Le spectre U. V. montre un max 289m (@-@ = 16 400, eau).
Le produit est soluble à environ 20 % dans l'eau. La solution aqueuse à 1 % montre un pH = 6,7. Il est soluble à chaud dans 50 volumes d'alcool chaud, peu soluble dans l'alcool froid, insoluble dans l'acétone, le benzène et le chlo- roforme.
EMI2.2
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Analyse <SEP> : <SEP> C28H31O9SHa <SEP> = <SEP> 566,6
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<tb> Calculé: <SEP> C%: <SEP> 59,34 <SEP> H%: <SEP> 5,51 <SEP> S%: <SEP> 5,66
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<tb> Touvé <SEP> 59,5 <SEP> 5,7 <SEP> 5,9
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Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
En opérant de la même façon que celle décrite dans cet exemple avec la prednisone, on obtient le 21-o-sulfobenzoate de prednisone et de sodium.
REVENDICATIONS. l.Un procédé de préparation de 21-o-sulfobenzoates de ¯ -déhydrocortisone ou de ¯1-déhydrocortisol et de leurs sels de métaux alcalins dans lequel on fait réagir un dérivé fonctionnel de l'acide o-sulfobenzoïque, notamment son anhydride sur le ¯,-déhydrcocorticostéroïde à chaud en présence d'un solvant inerte et d'une amine tertiaire, on sépare par cristallisation le sel d'amine tertiai- re de l'ester acide formé et on le transforme après acidification en sel d'un mé- tal alcalin avec un sel de celui-ci.