CH382152A

CH382152A - Procédé pour la préparation de m-sulfobenzoates de stéroïdes

Info

Publication number: CH382152A
Application number: CH7188059A
Authority: CH
Inventors: Allais Andre; Girault Pierre
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1958-04-21
Filing date: 1959-04-10
Publication date: 1964-09-30
Also published as: ES248033A1

Description


  Procédé pour la préparation de     m-sulfolbenzoates    de stéroïdes    Dans son brevet     français    No 1330706, la titulaire a décrit un procédé de     préparation    de     21-o-sulfoben-          zoates    de     01,4-déhydro-corticostéroïdes    et de métaux alcalins de formule générale  
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    et M = métal     alcalin,    solubles dans l'eau, obtenus en  faisant agir un dérivé fonctionnel de l'acide     o-sulfo-          benzoïque,    par exemple son     dichlorure    ou son anhy  dride,

   en présence d'une base     tertiaire,    sur le     @1,4_     corticostéroïde     dans    un solvant     inerte.    On     arrive        ainsi     à estérifier la fonction alcool primaire du     Q1>4-déhy-          drocorticostéroïde    par le carboxyle de l'acide     o-sulfo-          benzoïque    en même temps que la fonction acide     sul-          fonique    est     salifiée.    Or,

   si l'on essaie d'opérer de la  même façon avec un dérivé fonctionnel de l'acide m-         sulfobenzoïque,    on ne parvient pas aux     m-sulfoben-          zoates    de     /\1,4-déhydrocorticostéroïdes    cherchés.  



  On a trouvé qu'il est possible de     parvenir    aux       21-m-sulfobenzoates    mentionnés ci-dessus, en     utili-          sant,        comme    agent estérifiant, le complexe     pyridini-          que    du chlorure de     m-carboxy-benzène-sulfonyle    au  lieu d'un dérivé fonctionnel de l'acide     m-sulfobenzoï-          que.    On a, en outre, trouvé que l'on peut obtenir de  manière analogue les     17-m-sulfobenzoates    de stéroï  des de la série de     l'androstane,    comportant un grou  pement hydroxyle en position 17.

    



  L'objet du présent brevet est un procédé de pré  paration de     m-sulfobenzoates    de stéroïdes répondant  à la formule générale  
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      dont le noyau A peut présenter une double liaison  dans l'une au moins des positions 1,2 et 4,5 et où    H H       R1    = .     G    ou = O  H OH         R2    représente de l'hydrogène ou un groupement hy  droxyle, n représente le nombre zéro ou 1 et M repré  sente un métal alcalin ;

   ce procédé est caractérisé en  ce qu'on fait agir le complexe     pyridinique    du chlo  rure de     m-carboxy-benzène-sulfonyle,    à chaud et en  présence d'une base tertiaire, sur un stéroïde répon  dant à la formule générale  
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    dont le noyau A peut présenter une double liaison  dans l'une au moins des positions 1,2 et 4,5 et où  
EMI0002.0007     
    et n représente le nombre zéro ou 1, et on transforme  le sel de     pyridine    du 17- ou     21-m-sulfobenzoate    de  stéroïde     formé    en sel de métal alcalin.  



  Le présent procédé permet ainsi de transformer  les stéroïdes de formule II en dérivés     utilisables    sous       forme    de solutions aqueuses. Le reste     sulfobenzoylé     confère une solubilité     suffisante    dans l'eau et égale  ment des propriétés notablement antiseptiques avan  tageuses dans des     formes    pharmaceutiques telles que  les collyres. Par rapport aux     o-sulfobenzoates,    les  nouveaux composés ont l'avantage d'une saponifica  tion plus aisée dans     l'organisme,    l'hydrolyse en milieu  aqueux étant plus rapide.  



  Le complexe     pyridinique    du chlorure de     m-car-          boxy-benzÜne-sulfonyle    utilisé comme agent estérifiant  peut être obtenu en préparant d'abord le chlorure de       m-carboxy-benzène-sulfonyle     
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    par des procédés connus, notamment par action de  la     chlorhydrine    sulfurique sur l'acide benzoïque, et  en transformant ensuite le chlorure de     m-carboxy-          benzène-sulfonyle    par réaction avec la     pyridine    en un  complexe     pyridinique    cristallisé,

   dont on ne connaît  toutefois pas exactement la nature de sa     structure.     



       Dans    la mise en     oeuvre    du procédé suivant l'inven  tion, on peut faire agir le complexe     pyridinique    du    chlorure de     m-carboxy-benzène-sulfonyle    sur un corti  costéroïde de formule générale  
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    dans laquelle  
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    au sein d'un solvant inerte, par exemple d'un hydro  carbure halogéné tel que le     chloroforme,    et en pré  sence d'une base     tertiaire    aliphatique telle que la       triéthylamine    ou la     tributylamine.    Il suffit alors de  chasser le solvant et les bases par distillation et de  traiter le mélange réactionnel par la soude,

   la potasse  ou la lithine aqueuses pour obtenir une solution du       m-sulfobenzoate    cherché d'où on le     relargue    facile  ment par addition d'un sel du métal alcalin cherché  comme l'acétate de sodium, de potassium ou de li  thium. On peut purifier ensuite le     m-sulfobenzoate    par  recristallisation.

   On peut également diluer le mélange  réactionnel par un solvant     inerte    insoluble dans l'eau,  identique ou non à celui dans lequel on a effectué  l'estérification, et faire passer le sel cherché en phase  aqueuse par lavage avec une base aqueuse comme la  soude, la potasse ou la lithine, puis après séparation  des deux phases, le     relarguer    comme plus haut de  sa phase aqueuse, puis le purifier par cristallisation.  



       Conformément    à un autre mode de mise en     aeuvre     du procédé suivant la présente invention, on fait agir  le complexe     pyridinique    du chlorure de     rn-carboxy-          benzène-sulfonyle    sur un stéroïde de la série de     l'an-          drostane,        hydroxylé    en position 17, par exemple sur  la testostérone ou la     17(3-hydroxy-androstane-3-one.     Dans ce cas, il est préférable d'utiliser la     pyridine    à  titre de base tertiaire et en même     temps    comme sol  vant,

   l'estérification du stéroïde étant plus difficile et       incomplète    si l'on utilise une amine     tertiaire    aliphati  que. On peut effectuer la réaction dans le     milieu     même de préparation du complexe     pyridinique,    ce  qui     permet    une estérification facile de ces stéroïdes       hydroxylés    en position 17. Le sel de     pyridine    de l'es  ter acide résultant est ensuite transformé en sel de  métal alcalin.

   On peut effectuer cette transformation  en chassant la     pyridine    libre par distillation du mé  lange réactionnel et en décomposant le sel de     pyridine     par une solution aqueuse de la base alcaline voulue.  On peut alors précipiter le sel     alcalin    résultant par       relargage    avec un acétate alcalin et le purifier finale  ment par des méthodes usuelles.  



       Les    points de fusion indiqués dans les exemples  qui suivent sont des points de fusion instantanée, dé  terminés sur bloc de     Maquenne.         Exemple 1  <I>Préparation du sel de sodium du</I>     21-m-sulfobenzoate     <I>de</I>     1\1.4        pregnadiène-ll(3,17a-21-triol-3,20-dione     <I>a) Préparation du chlorure de</I>     m-carboxy-benzène-          sulfonyle     On introduit sous agitation, dans 600 g de     chlor-          hydrine        sulfurique,    225 g d'acide benzoïque pur. La  température monte spontanément à 400 C.

   On     chauffe     une heure à 130-140 C, refroidit à la température  ambiante puis verse sur de la glace. Le précipité du       sulfochlorure    acide formé est essoré, lavé à Peau par       empâtage,    puis séché sous vide et     recristallisé    en  benzène. On obtient après séchage 250 g de     chlorure     de     m-carboxy-benzène-sulfonyle,    F. 136-l37  C, ren  fermant 16 % de chlore (théorie: Cl % 16,1) identi  que au produit décrit par     Delaby    (Bull. Soc.     Chim.     France, 1945, 12, 954).

      <I>b) Préparation du complexe</I>     pyridinique   <I>du</I>     m-car-          boxy-benzène-sulfochlorure     Sous courant d'azote et agitation mécanique, on  introduit 12 g de     sulfochlorure    acide préparé comme  indiqué sous a) dans 80     cm3    de     pyridine.    Il y a dis  solution et la température monte, à     35     C. On     chauffe     la solution pendant 15 minutes à 700 C sans inter  rompre l'agitation. La cristallisation du complexe  commence après 10     minutes    de chauffage. On refroi  dit à la température ambiante et agite pendant  1 heure.

   Le produit cristallisé obtenu est essoré et  lavé par     empâtage    au chloroforme anhydre. Après  séchage, on obtient 12 g de complexe F.     125()    C.  L'analyse montre une teneur de 1 % de chlore et de  5 % d'azote. Le produit est apparemment identique  au composé décrit par     Ruggli,        Helv.        Chim.    Acta,  1941, 24, 197.

      <I>c) Condensation du complexe</I>     pyridinique   <I>avec la</I>       A1,4-pregltadiène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione     A 4 g de     QI,4-pregnadiène-11(3,17a,21-triol-3,20-          dione,    on ajoute 6 g de complexe     pyridinique    du     m-          carboxy-benzène-sulfochlorure    préparé selon b) et  40     cm3    de chloroforme anhydre, puis introduit sous  courant d'azote et agitation mécanique 5     cm3    de     tri-          éthylamine    anhydre.

   La température monte à 300 C et  l'on chauffe au     reflux    pendant 1 h. La solution oran  gée est refroidie à la température ambiante puis éva  porée à sec sous vide. Le résidu est repris par  100     cm3    d'eau, on ajoute 34     cm3    de soude N, puis  2     cml    d'acide acétique et 100     cm3    de solution aqueuse  saturée d'acétate de sodium. Le     m-sulfobenzoate    de  sodium cherché précipite à l'état gommeux.

   On le  sépare par décantation, le     redissout    dans 50     cm3    d'eau  et le précipite à nouveau en versant la solution       aqueuse    dans 100     cm3    de solution aqueuse saturée  d'acétate de sodium. On triture le précipité, l'essore  et le lave par     empâtage    avec une solution saturée  d'acétate de sodium et sèche. On obtient     ainsi    6 g de       m-sulfobenzoate    de QM-pregnadiène-ll(0,17a,21-         triol-3,20-dione    et de sodium brut, que l'on purifie  par     recristallisation    dans 3 volumes d'eau.

   Après une  nuit d'abandon en glacière, on essore, lave avec le  minimum d'eau glacée, puis, par     empâtage    avec un  peu d'acétone. Après séchage, on obtient 3,35 g de  produit pur cristallisé en     aiguilles,    soit un rendement  de 53,4 % par     rapport    à l'hormone de départ. F.       293-295o    C     (déc.),        [ ]D    =     -f-    1700   1,5 (c = 1 %  eau). Le produit est légèrement hygroscopique, insolu  ble dans l'acétone, le benzène, le chloroforme et  l'éther, peu soluble en alcool, facilement soluble dans  l'eau chaude, soluble à environ 2 % dans l'eau froide.

    La solution aqueuse à 1 % montre un pH de 6,26 et  s'hydrolyse complètement en 4 heures.  
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    <I>Analyse:</I> <SEP> CzgH3109SNa <SEP> = <SEP> 566,6
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,35% <SEP> H <SEP> 5,51% <SEP> S <SEP> 5,66% <SEP> Na <SEP> 4,06%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 59,5 <SEP> 5,5 <SEP> 5,7 <SEP> 3,8       Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.    En opérant de la même façon que celle décrite  dans     cet    exemple avec la     al-déhydro-cortisone,    on  obtient le     21-m-sulfobenzoate    de     Ql-déhydro-corti-          sone   <I>et de</I> sodium.

      Exemple 2    Au mélange réactionnel obtenu de la manière dé  crite dans l'exemple 1 par réaction de 7,5 g de chlo  rure de     m-carboxy-benzène-sulfonyle    avec 60     cm3    de       pyridine,    on ajoute 5 g de testostérone et     chauffe     4 heures à     70,,    C sous azote. Après refroidissement,  on distille à sec sous vide. Le résidu, repris dans  30     cm3    d'eau est additionné, sous vide, de 2     cm3     d'acide     acétique    et 42,5     cms    de soude N.

   On     distille     la     pyridine        libérée,    ajoute 2     cm3    d'acétone et 10     cm3     d'acétate de sodium à 50 %. Le sel de sodium du       m-sulfobenzoate    de testostérone commence à précipi  ter, on abandonne une nuit, puis essore et lave le pré  cipité avec une solution aqueuse à 10 % d'acétate de  sodium. Après séchage, on recueille 7 g de produit  brut qu'on     recristallise    par dissolution à chaud dans  8 volumes d'eau, passage au noir     animal,    filtration et  abandon à la température ambiante pendant une nuit.

    On essore ensuite, empâte avec 10     cm3    d'eau glacée  et sèche sous vide pour recueillir 5,7 g de sel de so  dium (soit 67 % par rapport à la testostérone em  ployée) du     m-sulfobenzoate    de testostérone qui se  présente sous forme de fines aiguilles blanches, solu  bles dans l'eau ou le chloroforme aqueux, insolubles  dans le chloroforme anhydre, l'acétone, le benzène,  l'alcool ou l'éther. Le produit est légèrement     hygro-          scopique    (teneur en eau : 4,4 [a]20 =     -I-        116o       1,5 (c = 1 %, eau).

    
EMI0003.0093     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> Cz6H3106NaS <SEP> = <SEP> 494,57
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,31 <SEP> % <SEP> S <SEP> 6,48 <SEP> % <SEP> Na <SEP> 4,65 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 63,4 <SEP> 6,2 <SEP> 6,7 <SEP> 4,5
<tb>  Spectre <SEP> U.V. <SEP> : <SEP> El<B>%</B> <SEP> m <SEP> = <SEP> 426 <SEP> à <SEP> 240 <SEP> mu.       Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.

        Exemple 3  <I>Préparation du sel de sodium du</I>     m-sulfobenzoate   <I>de</I>       17f)-hydroxy-androstane-3-one     En opérant d'une manière analogue à l'exemple 2,  on obtient au départ de 5 g de     17(3-hydroxy-an-          drostane-3-one,    5,1 g de sel de sodium de     m-sulfo-          benzoate    de     17(3-hydroxy-androstane-3-one,        [a]2    =       70,5o      1,5 (c = 0,5 %, éthanol aqueux à 50 %     ).       Ce produit, qui se présente sous forme de prismes       blancs,    est soluble dans l'eau et insoluble dans l'al  cool, l'éther,

   l'acétone, le benzène ou le chloroforme.  
EMI0004.0012     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> Ca6H3306NaS <SEP> = <SEP> 496,6
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,88% <SEP> H <SEP> 6,69% <SEP> Na <SEP> 4,63% <SEP> S <SEP> 6,45%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 62,9 <SEP> 6,6 <SEP> 4,5 <SEP> 6,6       Spectre U.V. :     Ei"\@    231 à 231 mu  Ce     composé    n'est pas décrit dans la littérature.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de m-sulfobenzoates de stéroïdes de formule EMI0004.0018 dans laquelle Rs représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'on fait agir le complexe pyridinique du chlorure de m-carboxy- benzène-sulfonyle, à chaud et en présence d'une base tertiaire, sur un stéroïde répondant à la formule EMI0004.0026 dont le noyau A peut présenter une double liaison dans l'une au moins des positions 1,2 et 4,

5 et où EMI0004.0028 et n représente le nombre zéro ou 1, et on transforme le sel de pyridine du 17- ou 21-m-sulfobenzoate de stéroïde formé en sel de métal alcalin. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on fait agir le complexe pyridinique du chlo rure de m-carboxy-benzène-sulfonyle sur un O déhydrocorticostéroïde au sein d'un solvant hydro- carboné halogéné, tel que le chloroforme, et en pré sence d'une amine aliphatique tertiaire telle que la triéthylamine ou la tributylamine. 2.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est la /\1-déhydrocortisone ou le /\1-déhydro- cortisol. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on fait agir le complexe pyridinique du chlo rure de m-carboxy-benzène-sulfonyle, en présence de pyridine, sur un androstane-3-one, comportant un groupement hydroxyle en position 17. 4.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 3, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est la testostérone ou la 17p-hydroxy-andro- stane-3-one. 5.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la transformation du sel de pyridine du 17- ou 21-m-sulfobenzoate du stéroïde en sel de métal alca lin est effectuée par condensation à sec du mélange réactionnel, reprise du résidu avec une solution aqueuse d'une base alcaline, telle que la soude, et précipitation du sel alcalin de sa solution aqueuse par addition d'un acétate alcalin.