CH321520A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés du colchicoside - Google Patents

Description

  <B>Procédé de</B>     préparation   <B>de nouveaux dérivés du</B>     colchicoside       Dans le brevet No 315880 est décrit un  procédé pour la préparation d'un nouveau glu  coside     cristallisé,    à partir du colchique, dé  nommé       colchicoside     , ce procédé consistant  à épuiser le colchique au moyen d'un premier  solvant tel qu'un hydrocarbure aliphatique in  férieur halogéné comme le chloroforme, le       tétrachloréthane    ou le trichloréthylène, afin de  dissoudre tous les principes actifs du colchi  que à l'exception du     colchicoside,    puis à trai  ter le résidu par un second solvant, tel que  l'eau, un alcool ou leurs mélanges,

   dissolvant  le     colchicoside,    et à récupérer ce dernier de la  solution ainsi obtenue. Ce corps répond à la  formule brute     C,,;H33OIIN   <I>;</I> des recherches ul  térieures ont permis de lui attribuer la formule  développée  
EMI0001.0009     
    Il fond à 192 -     195o    C (en tube) et à 216   218o C (sur bloc) ; sa solution aqueuse est for  tement lévogyre, [a]15 = -     360 .        Il    admet  des applications agricoles ou industrielles, no  tamment dans le domaine de la modification  de la mitose et de la création de     polyploïdes,     par épandage, par exemple, de solutions aqueu  ses du produit sur des sols cultivés ou par trai  tement préalable de semences.

   Il possède de  plus des propriétés pharmacodynamiques inté  ressantes.  



  La présente invention a pour objet un pro  cédé de préparation de dérivés nouveaux du       colchicoside    : le     colchicosamide    et ses dérivés  de substitution renfermant le groupement  
EMI0001.0016     
      et est caractérisé par le fait qu'on fait réagir  sur une solution de     colchicoside    dans un sol  vant un composé azoté comprenant le grou  pement  
EMI0002.0002     
    Les applications industrielles et agricoles de  ces nouveaux produits sont les mêmes que cel  les de la substance mère, dont elles se distin  guent cependant par la présence d'un groupe       NH2,    substitué ou non, sur le cycle     tropoloni-          que    C de la molécule,

   à la place du groupe  ment     méthoxyle    du     colchicoside.     



  Les nouveaux dérivés peuvent être utilisés  à l'état pur ou dilués dans un solvant ou sur  support pour la modification de la mitose et  pour la création de     polyploïdes    dans des buts  agricoles ou industriels.  



  L'atome d'azote dans les nouveaux dérivés  en cause peut comporter comme substituant,  d'une part, de l'hydrogène, un radical alcoyle,       hydroxyalcoyle    ou     aralcoyle    et, d'autre part,  de l'hydrogène, un radical alcoyle,     hydroxy-          alcoyle    ou     aralcoyle,    un groupement     NH2    ou       NHR"    (R" représentant un radical aryle), R et  R' pouvant également former avec l'atome  d'azote auquel ils sont fixés un noyau     hétéro-          cyclique.     



  Le plus simple des termes de la série est  le     colchicosamide    selon la terminologie usuelle  et les nouveaux composés obtenus par le pro  cédé     suivant    l'invention seront désignés d'une  manière     générale    par       colchicosamides     , bien  qu'on puisse également les désigner par le nom  de     tropaminones.     



  Ces     colchicosamides    sont des produits cris  tallisant de l'alcool en prismes jaunes, retenant  souvent des proportions variables de solvants  de     cristallisation    qu'ils ne perdent qu'à  100  C sous vide. De nombreux termes de la  série sont solubles dans l'eau et généralement  dans les acides et bases dilués et l'alcool  aqueux. Ils sont peu solubles ou insolubles  dans l'alcool absolu et les solvants organiques.  



  Le composé azoté mis en réaction avec le       colchicoside    peut être l'ammoniaque dans le    cas du     colchicosamide    simple, ou une amine  aliphatique ou     aralcoylée,        primaire    ou secon  daire, une amine hétérocyclique,     l'hydrazine     ou une     aryl-hydrazine    dans le cas des     colchicos-          amides    substitués.  



  Le solvant utilisé peut être l'eau, un sol  vant organique, tel qu'un alcool, additionné ou  non d'eau, ou encore le composé azoté     lui-          même    qui sert de réactif, l'eau étant toutefois  préférée. Le composé azoté peut     d'ailleurs     avantageusement être dissous lui-même dans  un solvant du type précité avant d'être ajouté  au     colchicoside.     



  La réaction du     colchicoside    et du composé  azoté se fait de préférence à la température  ordinaire. On prolonge le contact jusqu'à ren  dement quantitatif, ce qui est     généralement    le  cas au bout de     vingt    heures environ. Au cas  où la base employée ne réagirait pas à la tem  pérature ordinaire, on peut élever la tempéra  ture, mais, dans ce cas, étant donné la grande  volatilité des bases aliphatiques, il est souvent  nécessaire d'opérer sous pression. Le choix  d'une limite supérieure pour la température est  dicté par la température à laquelle s'altère le  produit.  



  Après réaction, dans le cas des amines vo  latiles l'excès de base est enlevé par distillation  sous pression réduite : si l'amine est peu vola  tile, on enlève l'excès de base à l'aide d'un sol  vant approprié ne dissolvant pas le     colchicos-          amide    en question, et l'on purifie le résidu re  présentant le produit réactionnel par     recristal-          lisation,    par exemple dans un alcool.  



  Les exemples ci-après montrent comment  on peut réaliser l'invention. Les déterminations  analytiques et des pouvoirs rotatoires ont été  effectuées sur des produits dépourvus de sol  vants par séchage sous vide. Les points de fu  sion ont été pris en tube capillaire. Sur les pou  voirs rotatoires, l'erreur absolue est environ de  + 30.  



  <I>Exemple 1</I>       Colchicosamide     Dans 300     cm2    d'ammoniaque aqueuse  17 N, on introduit une solution de 3 g de     col-          chicoside    dans 10     cm3    d'eau. Le mélange est      abandonné au repos pendant vingt heures à       20     C puis distillé à sec sous vide. Par cris  tallisation de la résine (3 g) dans l'éthanol, on  obtient 2,366 g de prismes jaunes, F=199 C.  Les eaux-mères sont évaporées à sec et le ré  sidu est recristallisé dans le méthanol. On ré  cupère ainsi 0,346 g de substance. Le rende  ment global est donc de 92 0/0.  



  Par recristallisation au sein d'éthanol, on  obtient le     colchicosamide    pur, en prismes jau  nes groupés en rosettes ; F = 201 - 2030 C ;       lût]        20        =    -     4200        (c        =    1     '%        dans        l'eau),     
EMI0003.0012     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C20H3201oN2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 58,6 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 6,01 <SEP> 0/0
<tb>  N <SEP> 5,26 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 58,8 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 6,2 <SEP> %
<tb>  N <SEP> <B>5,3911/o</B>       Le produit est très soluble dans l'eau, solu  ble dans les acides aqueux dilués et dans l'am  moniaque, soluble à froid dans environ 100  volumes d'éthanol ou de méthanol.  



  <I>Exemple 2</I>       N-monométhyl-colchicosamide     On place dans un tube de verre épais 1 g  de     colchicoside    dissous dans le minimum d'eau  et ajoute 2,2 g de     méthylamine    dissoute dans       12        cm3        d'éthanol    à     90        %,        soit        une        solution        ren-          fermant    183 mg d'amine par     cm3,    que l'on  titre par acidimétrie. On scelle le tube et  chauffe pendant seize hures à 1000 C.

   Après  refroidissement, on ouvre le tube et la solution  jaune clair est évaporée à sec sous vide. Par  recristallisation du résidu dans l'éthanol bouil  lant, on obtient 0,932 g (93 0/0) de     méthyl-          colchicosamide    en prismes jaune clair épais  sous forme de losanges, F = 231 -     235o    C.  



  On recristallise par dissolution dans le mi  nimum d'eau chaude et addition de 10 volu  mes d'éthanol absolu. La cristallisation se pro  duit rapidement avec un rendement de 90 0/0,  F = 232 -     2331,    C. Le pouvoir rotatoire du       produit        est    -     [a120        =    -     6040        (c        =        1,%        d'eau).     
EMI0003.0040     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C27Hg4O,oN2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 59,3 <SEP> %
<tb>  H <SEP> 6,26 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 5,13 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 59,5 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 6,4 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 5,0 <SEP> 0/0       Le produit est soluble dans 3 volumes  d'eau, très soluble dans les acides dilués  aqueux et les alcalis dilués aqueux, très peu  soluble dans l'alcool, insoluble dans l'éther,  l'acétone, le benzène et le chloroforme.  



  <I>Exemple 3</I>       N-monoéthyl-colchicosamide     Dans un tube en verre épais, on introduit  1 g de     colchicoside    dissous dans 2     cm3        d'étha-          nol    à     50        %        et        10        cm3        de        solution        alcoolique     8,8 N     d'éthylamine.    On scelle le tube et  chauffe pendant seize heures à 1000 C. On  laisse refroidir, ouvre le tube, et concentre sous  vide.

   Lorsque le volume est réduit à 3     crus     environ, la solution cristallise spontanément en  prismes rectangulaires. On glace, essore, lave à  l'éthanol absolu et sèche. On obtient 0,879 g  (88 0/0) de substance, F = 239/242 - 2430 C.  



  On recristallise dans 35     cm3    d'alcool     bouil-          lant        et        obtient        0,836        g        (83        %)        d'un        produit     jaune, F. lente = 246 -     249o    C (en tube capil  laire).

   Le pouvoir rotatoire du produit est       [a120    = - 5680 (c = 0,85 0/0, eau),     [a120    =  -     2100        (c        =        0,9        %,        alcool    à     50        0/0).     
EMI0003.0078     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C28H3001oN2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 60,0%
<tb>  H <SEP> 6,5 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 5,0%
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 59,8 <SEP> %
<tb>  H <SEP> 6,4%
<tb>  N <SEP> 5,0 <SEP> %       Le produit est très soluble dans l'eau, mais  peu soluble en alcool même     bouillant,    insolu  ble dans le benzène et l'éther, soluble dans les  acides et alcalis dilués aqueux.      <I>Exemple 4</I>       N-propyl-colchicosamide     Dans un tube   Pyrex   étiré, on ajoute à  1 g de     colchicoside    en solution     éthanolique    à  50 010, 10     cm3    d'une solution alcoolique 4 N  de     n-propylamine.    On scelle le tube et porte  à l'étuve à<B><I>1000</I></B> C pendant seize heures.

   On  évapore la liqueur jaune d'or, reprend 2 fois  le résidu par l'alcool bouillant, évapore et cris  tallise finalement en 5     cm3    d'éthanol. On ob  tient des lamelles rectangulaires.  



  Le rendement en produit obtenu est de  0,774 g (74 0/0) en premier jet -     P.F.    (tube)  244 -     249p    C.  



  Deux recristallisations successives ne modi  fient pas sensiblement ce point de fusion  248 -     251p    C.  



  Le     propyl-colchicosamide    est peu soluble  dans l'eau et l'alcool froids, il se dissout bien  dans les acides dilués.  
EMI0004.0011     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C.9H3gO,9N2 <SEP> - <SEP> C <SEP> <B>60,611/0</B>
<tb>  H <SEP> 6,67%
<tb>  N <SEP> 4,87%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,4 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 6,7 <SEP> 0/0
<tb>  N <SEP> 4,9 <SEP> 0%o       Perte de poids à     100,1    C sous vide : 1,2 0/0.

         [a7D    = -     373p      3     (CIH    0,1 N, C = 1)  _ -     214p      3     (EtOH    50 0/0, C = 1)  <I>Exemple 5</I>       N-mono-n-butyl-colchicosamide     On introduit dans un tube en .verre épais  1 g de     colchicoside    en solution dans 2     cm3          d'éthanol    à     50        %        et        10        cm-3        d'une        solution        al-          

  coolique    4,5 N de     n-butylamine.    On scelle et       chauffe    à<B><I>1000</I></B> C pendant seize heures. Après  refroidissement, le contenu du tube est évaporé  sous vide et le résidu est cristallisé dans l'étha  nol absolu. Après essorage et lavage à l'alcool  froid, on obtient 0,848 g (81 0/0) de produit,  F = 240 - 2490 C     (Dée.).     



  Par recristallisation dans l'alcool absolu, on  obtient de petits prismes rectangulaires jaunes,    F. lente = 244 -     245,1    C (en tube capillaire),  insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'al  cool, insolubles dans les acides et alcalis di  lués aqueux,     [ajD    du produit = -     201p    (c =  1 0/0, alcool à 50 0/0).

    
EMI0004.0037     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C.;0H400,0N,, <SEP> - <SEP> C <SEP> 61,21 <SEP> %
<tb>  H <SEP> 6,85%
<tb>  N <SEP> 4,75%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,2 <SEP> %
<tb>  H <SEP> 6,8 <SEP> 0/0
<tb>  N <SEP> 4,8 <SEP> 0/0       <I>Exemple 6</I>       N-mono-n-amyl-colchicosamide     On dissout 1 g de     colchicoside    dans 1 cm'  d'eau et 1     cm3    d'alcool absolu et ajoute 10     cm3     d'une solution alcoolique de     n-amyl-amine     2,6 N. Le mélange, se trouvant dans un tube  en verre   Pyrex   à parois épaisses dont on  scelle l'extrémité ouverte, est porté à     100p    C  pendant seize heures.

   On distille sous vide pour  chasser l'excès de réactif et ajoute à plusieurs  reprises au cours de la distillation de l'alcool  absolu pour entraîner l'amine qui n'a pas ré  agi. Finalement, on évapore à sec et reprend  le résidu par 7     cm3    d'éthanol. On abandonne  une nuit en glacière. Les cristaux formés sont  essorés, lavés à l'alcool froid, puis à l'éther.

   On  obtient des fines aiguilles, à extrémités tron  quées, de couleur jaune soufre, pesant après  séchage 0,555 g et fondant en tube capillaire  à 216 -<B>2180</B> C (non     corr.).    Les eaux-mères  concentrées fournissent un deuxième jet pesant       0,366        g,        soit        un        rendement        total        de        83        %.     



  Le premier jet est recristallisé dans 5 cm'  d'éthanol absolu chaud. On obtient 0,543 g  de produit fondant à 217 -     220,5p    C (non       corr.).    Cette amide est soluble dans les alcools  chauds, pratiquement insoluble dans l'eau,  même chaude, soluble dans les acides dilués  aqueux, insoluble dans l'éther et le benzène.  



  Le pouvoir rotatoire de ce produit séché       [ 1D    = -<B>2030</B> (c = 0,98 0/0,     éthanol    à  <B><I>50010).</I></B>    
EMI0005.0001     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C31H42OION2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 61,78 <SEP> %
<tb>  H <SEP> <B>7,02()/o</B>
<tb>  N <SEP> 4,65 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,8 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 7,1 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 4,7 <SEP> %       <I>Exemple 7</I>       N-mono-n-hexyl-colchicosamide     On opère comme dans l'exemple 5 en uti  lisant 1 g de     colchicoside    dissous dans 2     cm3     d'alcool et 10     cm3    de solution alcoolique de       n-hexyl-amine    2,5 N.

   Après dissolution du ré  sidu résineux dans l'éthanol absolu chaud et  abandon pendant une nuit à la glacière, on ob  tient des aiguilles rectangulaires, jaune citron  qui, après séchage, pèsent 0,858 g et fondent  à 174 -     176o    C.  



  On recristallise dans 5     cm3    d'éthanol ab  solu chaud et obtient ainsi 0,672 g d'aiguilles  rectangulaires allongées, fondant à 172   175o C.  



  Ce composé est soluble dans l'eau, les aci  des et alcalis dilués aqueux, peu soluble dans  l'alcool froid, insoluble dans l'éther, le benzène  et le chloroforme. Le pouvoir rotatoire du pro  duit est     [ujD    = - 1960 (c = 0,9 0/0,     éthanol    à  50 0/0),     [ ]ri    = -233  (c = 0,94 0/0, eau).

    
EMI0005.0012     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C.;2H,,OloN2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 62,3 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 7,18 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 4,54%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,3 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 7,0 <SEP> 0/0
<tb>  N <SEP> 4,5 <SEP> 0/0       <I>Exemple 8</I>       N-diméthyl-colchicosamide     0,72 g de     colchicoside    est dissous dans  1     cm-'    d'alcool à 50 0/0. On ajoute 8     cm3    de  solution alcoolique de     diméthylamine    titrée à  8 N. Le mélange enfermé dans un tube bouché  est tiédi au bain-marie pour éviter la     recristal-          lisation    de l'oside, la solution se colore un peu.

      On abandonne alors quarante-huit. heures au  repos à     -I-    100 C. Des cristaux se forment len  tement au cours de la réaction. On essore, lave  à l'éthanol froid, puis à l'acétate d'éthyle. Après       séchage,        on        obtient        0,5        g        (67        %        de        la        théorie)     de produit fondant à 183 - 1850 C (en capil  laire).  



  Le résidu des     eaux-mères    fournit, après       redissolution    dans 5     cm3    d'éthanol bouillant,  un second jet de prismes jaune de chrome,     pe-          sant        0,218        g        (30        %        de        la        théorie)        fondant    à  182/186 - 1880 C. La réaction est donc pres  que quantitative (97 0/0).  



  Pour     recristalliser,    on dissout l'amide dans  le     minimum    d'eau, filtre et ajoute à la solution  12     cm3    d'éthanol absolu. On laisse cristalliser,  essore, lave à l'éthanol glacé et sèche.  



  Le produit ainsi purifié fond en capillaire  à 186 -     189o    C ;       [a]D    = -17,40 (c = 1 0/0,     éthanol    à       500/0).     
EMI0005.0051     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C2$H30010N2 <SEP> - <SEP> C <SEP> 59,99%
<tb>  H <SEP> 6.,47%
<tb>  N <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,5 <SEP> 0/0
<tb>  H <SEP> 6,4 <SEP> %
<tb>  N <SEP> 5,0 <SEP> 0/0       Soluble dans un volume d'eau, très soluble  dans les acides et alcalis dilués aqueux, très peu  soluble dans l'alcool absolu froid et le chloro  forme, peu soluble dans l'acétone, insoluble  dans l'éther et le benzène.  



  On peut obtenir, à l'aide du procédé selon  l'invention, également les dérivés du     colchi-          coside    suivants  a) le     N-diéthyl-colchicosamide    ;  b) le     N-monoéthanol-colchicosamide    ;  c) le N     diéthanol-colchicosamide    ;  d)     l'hydrazide    du     colchicoside    ;  e) le     phénylhydrazide    du     colchicoside    ;  f) le     N-benzyl-colchicosamide    ;  g) le     N-benzhydryl-colchicosamide    ;  h) le     N-phényl-iso-propyl-colchicosamide    ;

      
EMI0006.0001     
    i) le     N,N-cyclopentaméthylène-colchicosamide     
EMI0006.0003     

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux déri vés du colchicoside renfermant le groupe ment EMI0006.0006 caractérisé en ce qu'on fait réagir sur une solu tion de colchicoside dans un solvant un com posé azoté comprenant le groupement EMI0006.0008 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'une des valences libres atta chées à l'azote dudit composé azoté, est satu rée par de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alors que l'autre valence libre est saturée soit par de l'hydrogène, soit par un radical alcoyle. 2.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'au moins une des valences libres attachées à l'azote dudit composé azoté est saturée par un radical hydroxyalcoyle. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'au moins une des valences libres attachées à l'azote dudit composé azoté est sa turée par un radical aralcoyle. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'une des valences libres atta chées à l'azote dudit composé azoté est saturée par un groupement<I>-</I> NH_,. 5. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'une des valences libres atta chées à l'azote dudit composé azoté est saturée par un groupement - NH-aryle. 6.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que les deux valences libres atta chées à l'azote dudit composé azoté sont satu rées de façon à former avec cet azote un noyau hétérocyclique. 7. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit composé azoté est l'am moniaque. . 8. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit composé azoté est une amine aliphatique. 9. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit composé azoté est une amine aralcoylée primaire ou secondaire. 10. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que ledit composé azoté est une amine hétérocyclique. 11.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que ledit composé azoté est l'hy- drazine. 12. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que ledit composé azoté est une arylhydrazine. 13. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le solvant utilisé est l'eau. 14. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le solvant utilisé est un solvant organique. 15. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le solvant utilisé est cons titué par un excès du composé azoté servant de réactif. 16.

   Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température au moins égale à la tempéra ture ordinaire. 17. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous pression. 18. Procédé suivant la revendication, ca- ractérisé.en ce que, après réaction, on élimine l'excès de base et le solvant et recristallise le produit réactionnel dans un alcool inférieur absolu ou aqueux.