CH332131A - Procédé de préparation de nouvelles tropaminones - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de nouvelles tropaminones
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés nouveaux, soit de tropamines, dé, rivées de la   2-desméthyl-    colchicine. Ces nouveaux dérivés correspondent à la formule générale :
EMI1.1     
 dans laquelle R et R'représentent chacun de l'hydrogène, un radical organique (notamment alcoyle ou hydroxyalcoyle), R et R'pouvant également former, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique.



   Les nouveaux composés obtenus par le procédé suivant l'invention sont notamment le 2-desméthyl-colchicéine-amide et ses dérivés de substitution à l'azote.



   Le desméthyl-colchicéine-amide répond à la formule brute   C. 9oH220sN2 et résulte    du remplacement du groupe   méthoxyle    du noyau C de la 2-desméthyl-colchicine (encore appelée substance C du colchique), qui est   l'aglucone    du   colchicosamide,    par un groupe amine, comme le montre la comparaison des formules 1 et 2 ci-dessous, représentant respectivement les structures de la   2-desmethyl-colchicine    et de la   2-desméthyl-colchicéine-amide    :
EMI1.2     

Les structures et les dénominations adoptées ici sont celles proposées par Santavy et Talas,   Chem.

   Listy,    152, 46, 373, pour la desméthylcolchicine, 
 Le desméthyl-colchicéine-amide et ses   dé-    rivés de substitution peuvent être désignés par le nom générique de tropaminones et c'est ce nom qui sera utilisé dans la suite.



   Les tropaminones sont des produits cristallisant de l'alcool en prismes jaunes retenant souvent des proportions variables de solvants qu'elles ne perdent qu'au-dessus de 100  C sous vide. Elles sont généralement insolubles dans l'eau et les acides dilués, mais se dissolvent, par contre, bien dans les bases diluées. Certains termes de la série se dissolvent également dans l'alcool absolu. Elles sont souvent peu solubles ou insolubles dans la plupart des solvants organiques.



   Le procédé suivant l'invention est   caracté-    risé en ce qu'on fait réagir, au sein d'un solvant, un composé azoté de formule
EMI2.1     
 où R et R'ont les significations ci-dessus, avec de la   2-desméthyl-colchicine.   



   Le composé azoté peut être l'ammoniaque, dans le cas du   desméthyl-colchicéine-amide,    ou une amine aliphatique primaire ou secondaire, hydroxyle ou non, ou une amine   hétéro-    cyclique. Le solvant utilisé peut être   1'eau,    un solvant organique, tel qu'un alcool, additionné ou non d'eau, ou encore le composé azoté luimême qui sert de réactif. Le composé azoté peut d'ailleurs avantageusement être dissous lui-même dans un solvant du type précité avant d'être mis en contact avec la desméthylcolchicine.



   La réaction de la desméthyl-colchicine et du composé azoté se fait de préférence à la température ordinaire. L'obtention d'un rendement quantitatif demande un temps très variable. Au cas où la base employée ne réagirait pas à la température ordinaire, on peut élever la température, mais dans ce cas, étant donné la grande volatilité des bases aliphatiques, il est-souvent nécessaire d'opérer sous pression.



  Le choix d'une limite supérieure pour la température est dicté par la température à laquelle s'altère le produit.



   Après réaction, dans le cas des amines volatiles, l'excès de base est enlevé par distillation sous pression réduite, si 1'amine est peu volatile on enlève l'excès de base à l'aide d'un solvant approprié ne dissolvant pas la tropaminone en question et on purifie le résidu représentant le produit réactionnel par recristallisation.



   Les nouveaux composés obtenus suivant la présente invention peuvent être utilisés, à l'état pur ou dilués dans un solvant ou sur support, pour modifier la mitose et pour créer des polyploïdes dans des buts agricoles ou industriels, notamment par épandage sur des sols cultivés ou par traitement préalable des semences. De plus, certains parmi les nouveaux dérivés   pos-    sèdent des propriétés pharmacodynamiques in  téressantes.   



   Les exemples ci-après montrent comment on peut réaliser l'invention. Les déterminations analytiques et pouvoirs rotatoires ont été effectués sur des produits dépourvus de solvants par séchage sous vide. Les points de fusion ont été pris en tube capillaire. L'erreur absolue sur les pouvoirs rotatoires est d'environ   + 3O.   



  Exemple 1 :    2-desméthyl-colchicéine-amide   
 (formule   générale :    R et   R'= H)   
 A 20 g de   2-desméthyl-colchicine    cristallisée, correspondant à 17, 25 g de produit désolvaté, dissous dans 60 cm3 d'eau, on ajoute 2000 cm3 d'ammoniaque 16, 3 N et laisse vingt heures en repos à   200    C. On évapore sous vide à   45O    C ; après le départ de l'excès d'ammoniaque, il se produit une cristallisation en prismes triangulaires de couleur jaune soufre.



  On glace la liqueur, filtre et lave les cristaux à 1'eau glacée et sèche à froid sur anhydride phosphorique. On obtient ainsi 11, 73   g    de   2-desméthyl-colchicéine-amide,    soit un rendement de   70  /o.    Le produit fond à   2750    C ; il est peu soluble dans   1'eau,    insoluble dans le chloroforme, l'éther et le benzène, très peu soluble dans l'acétone. Il est, par contre, très soluble dans le méthanol et   l'éthanol,    soluble dans l'acide chlorhydrique dilué et la soude diluée.



  Analyse : C20H22O5N2
 Calculé : 7, 56    /o    C
 Trouvé : 7, 5    /o    C
 Les eaux-mères provenant de la filtration du produit sont acidifiées à pH3, 5 par l'acide acétique à 50    /o.    On extrait au chloroforme (4 X 200 cm3) qu'on lave par 1'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après distillation du chloroforme, on obtient un résidu sec pesant 5, 58 g (soit 33, 5    /o    du produit de départ) se présentant sous forme de résine. On la reprend par 3 cm3 de chloroforme chaud et ajoute 10   cm3    d'acétone tiède. Par refroidissement, des cristaux se forment. On glace, essore, lave avec un peu d'acétone froide.

   Les cristaux de desméthyl-colchicine qui se séparent pèsent 4 g et ne donnent pas de dépression du P.   F.    avec la substance de départ.



  Exemple 2 :    N-methyl-2-desmethyl-colchiceine-amide   
 (formule gÚnÚrale: R = H, R' = CH3)
 1, 150 g de   2-desméthyl-colchicine    cristallisée, correspondant à 1 g de produit   désolvaté,    sont introduits dans un tube avec 1, 5 cm3 de solution alcoolique absolue 3, 5 N de   méthyl-    amine. Après dissolution, on bouche le tube et laisse reposer   à + 5O    C pendant quarantehuit heures.



   Une cristallisation abondante de prismes jaunes s'est produite sur les parois du tube.



  On essore, lave par   l'éthanol    froid et sèche sous vide. On obtient un poids de produit de 0, 998 g, soit un rendement de   100  /o, présen-    tant les caractéristiques suivantes :
 F.   = 271-282     C,
   M =-70     (c =   1  /o,    chloroforme).



  La substance est insoluble dans l'eau,   l'alcool,    l'éther, le benzène et les acides dilués aqueux.



  Elle est très soluble dans le chloroforme, soluble dans la soude normale.



   Pour la recristallisation, on dissout le produit dans le minimum de chloroforme et dilue avec 10 volumes d'Úthanol absolu. On concentre sous vide à   1/2    volume pour éliminer le chloroforme et glace. On obtient après filtration, lavage à l'alcool et séchage sous vide, 0, 628 g de petits prismes fondant à   272/278-28to    C.



  Le produit n'est pas   solvaté.   



  Analyse : C21H24O5N2
Calculé   : C 65, 60  /o H 6, 28  /o N 7, 28  /o   
Trouvé   : 65,    4   O/o    6, 2   O/o    7,   1 ouzo   
Exemple 3 :    N-diméthyl-2-desméthyl-colchicéine-amide   
 (formule gÚnÚrale: R et R' = CH3)
 2 g de 2-desmÚthyl-colchicine Ó l'Útat de solvat chloroformique (correspondant à 1, 36 g de produit   désolvaté)    sont dissous dans 4 cm3 d'Úthanol absolu. On ajoute 12 cm3 de solution alcoolique 4 N de   diméthylamine.    Le mélange d'abord rouge foncé vire au jaune en une heure.



  On laisse reposer cinq jours à   15-200 C, éva-    pore à sec et reprend le résidu par l'acétone.



  On obtient 0, 974 g de tropaminone   diméthylée,    soit un rendement de 70    /0.    Pour la purifica  tion,    on la dissout dans 40 cm3 de chloroforme, amène à sec et triture le résidu avec l'acétone.



  La tropaminone cristallise en très petits prismes ou lamelles rectangulaires (poids 0, 812 g). Ses caractéristiques sont les suivantes :
 F. =   2680    C,
   [α]D20 = + 486¯ (c    = 1    /o,    chloroforme),
   [α]20D = -230¯    (c = 1    /o,    soude   N).   



   Elle est assez peu soluble dans le chloroforme, insoluble dans   l'eau,    l'alcool, l'acétone, l'éther, le benzène et soluble dans la soude N.



  Analyse : C22H26O5N2
Calculé   : C    66, 27    /o    H 6,   58'0/o    N 7, 03    /o   
Trouvé : 66,0% 6,   5 ouzo    6,   9  /o    
Exemple 4 :    N-éthyl-2-desméthyl-colchicéine-amide   
 (formule gÚnÚrale : R =   H,    R'=   = C2H5)   
 1,   5 g de 2-desméthyl-colchicine à ltétat de    solvat   chloroformique,    correspondant à 1, 02 g de substance   désolvatée,    sont dissous dans 5 cm3 d'Úthanol absolu. On ajoute 1, 5 cm3   d'éthyl-    amine. La solution est chauffée en tube scellé à 50-550 C au bain-marie pendant une heure et demie. Après refroidissement, la cristallisation est rapide.

   Le produit se dépose sous forme de prismes rectangulaires jaune clair. On filtre et lave à 1'alcool et à   l'éther.    Après séchage sous vide, on obtient 0, 763 g de tropaminone cherchée, soit un rendement de   75  /o,    de carac  téristiques    suivantes :
 F. =   265-270o    C,
   [α]D20 = -723¯ ¯    5
 (c = 1  /o, soude normale).



  La substance est insoluble dans l'eau, les acides dilués et le benzène, très peu soluble dans le chloroforme,   l'éthanol,    le méthanol, l'éther et l'acétone. Elle est très soluble dans les alcalis dilués aqueux.



  Analyse
Calculé   : C    66, 3   O/o    H 6, 58   O/o    N 7, 03    /o   
Trouvé   : 66, 5 o/o    6,   6 ouzo    7, 2    /o   
Exemple 5 :
 N-¯-hydroxy-Úthyl   2-desméthyl-colchicéine-amide    (formule gÚnÚrale : R = H, R' = C2H4OH)
 1,2 g de 2-desmÚthyl-colchicine Ó l'Útat de solvat   chloroformique,    correspondant à 0, 82 g de substance   désolvatée,    sont dissous dans 8   cm3    de solution alcoolique absolue 5 N de mono  éthanolamine.    On chauffe six heures à   100o C    en tube scellé. La solution obtenue est jaune orangé.

   On évapore l'alcool et triture le résidu avec de l'éther (3 fois 5 cm3) qu'on décante.



  La résine brune restante est dissoute dans 5 cm3 d'éthanol tiède et, par refroidissement, la solution cristallise très rapidement en lamelles prismatiques hexagonales. On essore, lave à l'alcool et sèche. On obtient 0, 753 g, soit un rendement de   86  /o, d'éthanolamide    cherché, fondant entre   175-2070    C. Après dissolution dans 10 cm3 du mélange chloroformealcool   (1    : 1) chaud, suivie de la distillation du chloroforme, la solution alcoolique cristallise aussitôt par refroidissement. Après filtration, lavage à l'alcool froid et séchage sous vide à la température ordinaire, le produit fond entre   180-257o    C.



   La nouvelle tropaminone est insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène, le chloroforme. Elle est très peu soluble dans   l'éthanol    absolu et l'acétone, soluble dans le mélange chloroforme  éthanol    (1 : 1), les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux.



   Pour l'analyse, on la sèche sous vide à 150  C. Elle perd alors   10'0/o    de son poids.



     [a]      20    =-187¯ (c = 1    /o,    méthanol).



     [α]D20 = -740¯ (c = 1%,    soude N).



  Analyse : C22H26O6N2
Calculé   : C    63,   7 ouzo    H   6,      33 O/o    N 6,   77 ouzo   
Trouvé : 63,   5  /o    6,   3"/o 6. 9"/o   
Exemple 6 :    2-desméthyl-colchicéine-morpholide   
 (formule   générale    :
   R    2-CH2-O-CH2-CH2-)
 A la solution dans 14 cm3 d'Úthanol absolu de 4 g de   2-desméthyl-colchicine    recristallisée dans le chloroforme, correspondant à   2,    720 g de produit   désolvaté,    on ajoute 6 cm3 de morpholine : la solution prend une teinte jaune orangé. On abandonne cent heures à   15-20     C.



   On distille ensuite à sec sous vide et triture le résidu à plusieurs reprises avec de l'éther qu'on décante. La résine blonde lavée est dissoute dans de l'acétone d'où cristallisent rapidement des prismes hexagonaux. On glace, essore, lave sur filtre à l'acétone glacée et l'on sèche. On obtient un premier jet pesant 2, 3 g, soit un rendement de 74%, F. =   182-185o    C.



  Le deuxième jet obtenu par évaporation à sec des eaux-mères, et recristallisé en acétone, pèse 0, 8 g, soit un rendement de   25  /o. I1    fond à   180-1820 C.   



   Les deux jets réunis fournissent, après recristallisation en acétone, 1, 8 g de tropaminone cherchée, fondant à   182-1850    C. Par séchage sous vide à   100  C,    le produit perd 4,   3 ouzo    de son poids.



     [α]D20 =-248¯    (c = 1    lo,    méthanol),
   [a]      D       =-6280    (c =   1"/o,    soude   N).   



   Le produit est insoluble dans l'éther et le benzène, peu soluble dans l'acétone et le chloroforme, soluble dans   1'eau,    les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux,   l'éthanol    et le méthanol.

Claims (1)

1. Analyse : C. 806N, Calculé : C 65, 44 O/o H 6, 41 ouzo N 6, 36'0/o Trouvé : 65, 3"/. 6, 4 /o 6, 2 % REVENDICATION : Procédé de préparation de tropaminones dérivées de la 2-desméthylcolchicine et répondant à la formule suivante : EMI5.1 R et R'étant de l'hydrogène ou un radical organique ou formant un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, caractérisé en ce qu'on fait réagir, au sein d'un solvant, un composé azoté de formule EMI5.2 ou R et R'ont les significations ci-dessus, avec de la 2-desméthylcolchicine.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que, dans le composé azoté de formule EMI5.3 R et R'représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle.

   2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que, dans le composé azoté de formule EMI5.4 R et R'représentent de l'hydrogène ou un radical hydroxy-alcoyle.

   3. Procède suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le composé azoté est l'ammoniac.

   4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le composé azoté est la morpho line.

   5. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le solvant utilisé est 1'eau ou un solvant organique tel qu'un alcool.

   6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant utilisé est un excès du composé azoté servant de. réactif.

   7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température ordinaire.

   8. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à température élevée, par exemple de 50 à 100o C.

   9. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que, après réaction, on élimine l'excès de base et le solvant et recristallise le produit réactionnel dans un solvant organique.