CH338438A

CH338438A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH338438A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Josef Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1959-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylthioharnstoffe der Formel
EMI1.1
mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt. Die erhaltenen Verbindungen können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Als den Schwefel durch Sauerstoff ersetzende Mittel kann man beispielsweise Schwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln oder mit Vorteil entsprechende Metallsalze verwenden. Beispielsweise kann man Blei-, Kupfer- oder Silbersalze heranziehen. Ferner können auch Oxydationsmittel, beispielsweise Natriumperoxyd oder salpetrige Säure, herangezogen werden.

R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkyl-alkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.

R3 kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: Athyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.

Als an die Sulfonylgruppe gebundene Reste seien beispielsweise erwähnt: Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonylreste, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl (2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(1)-, 2-Methylbutyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methyl-pentyl (2)-, 2-Sithyl-butyl-(1)-, Heptyl-(l)-, Heptyl-(2)-, Heptyl-(4)-, 2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-, 2,4-Dimethylpentyl-(3)-, Octyl-(l)- und Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkylalkylreste Cyclohexylmethyl und Cyclohexyläthyl- tragen können.

Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters sollen vorzugsweise zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthalten. Es können auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.

Im einzelnen kommen beispielsweise in Frage: Alkylreste: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl (1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(l)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2,2-Dimethyl-propyl-(1)-, 3 Methyl-butyl-(2)-, Hexylreste, wie Hexyl-(l)- und 2-Methyl-pentyl-(l)-, Heptylreste, wie Heptyl-(l)-, Heptyl-(4)-, Octylreste, wie der Octyl-(l)-rest; Alkenylreste: Allyl- und Crotylreste; Cycloalkylreste: Cyclohexyl und Cyclopentylreste; Cycloalkylalkylreste: Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthylreste.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Thioharnstoffe können beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Sulfonamidalkalisalze mit entsprechenden Thioverbindungen, wie n-Butylsenföl, hergestellt werden.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.

Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonatalkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa drei bis vier Stunden ein Maximum (etwa 30 10 O/o des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.

Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.

Beispiel 1
N-B utan(l)-sulfonyl-N'-n-hexyl-harnstoff
27 g N-Butan( 1 )-sulfonyl-N'-n-hexyl-thioharn- stoff vom Schmelzpunkt 95-97" (hergestellt durch Umsetzung von Butan(l)-sulfonamid mit n-Hexylsenföl in Gegenwart von Aceton und wasserfreiem Kaliumcarbonat) werden in 150 cm5 Aceton gelöst und dazu unter Rühren und bei Zimmertemperatur eine Lösung von 7 g Natriumnitrit in 60 cm3 Wasser tropfenweise zugegeben. Zu dieser Mischung werden bei einer Innentemperatur von bis + 5o und unter Rühren innerhalb einer Stunde 60 cm3 5n-Essigsäure zugetropft und anschliessend noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.

Man verdünnt nun die Reaktionsmischung mit 1 Liter Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und behandelt diesen mit 500 cm3 verdünntem Ammoniak (1: 25). Es wird vom ungelöst bleibenden elementarem Schwefel abgesaugt, das zunächst noch trübe Filtrat mit Kohle geklärt und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der sofort in kristalliner Form ausfallende weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 800 cm3 50 0/obigem Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N Butan(l)-sulfonyl-N'-n-hexyl-harnstoff in guter Ausbeute und in ausgezeichneter Reinheit. Er zeigt den Schmelzpunkt 95-96,5" und ist in einer äquivalenten Menge verdünnter wässriger Basen leicht unter Salzsäurebildung löslich.

In ähnlicher Weise gelingt es, die Entschwefelung des N-Butan (l)-sulfonyl-N'-n-hexyl-thioharnstoffes durch Einwirkung einer siedenden wässrig-acetonischen Lösung von Silbernitrat zu bewirken, wobei man ebenfalls den N-Butan( 1 )-sulfonyl-N'-n-hexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 95-96" erhält.

Beispiel 2 N-Cyclohexansulf onyl-N'-isobutyl-harnstof f
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Behandlung von N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 145,5-146" (hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexansulfonamid mit Isobutylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) mit einer äquivalenten Menge Natriumnitrit in Gegenwart von Sn-Essigsäure und Aceton als Lösungsmittel den N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure-methylester den Schmelzpunkt 165-1670 zeigt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO,-NH-CO-NH-R, , worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der Formel EMI2.1 mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen Cyclo alkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.