CH334310A

CH334310A - Procédé de préparation de N-désacétyl-thiocolchicéines

Info

Publication number: CH334310A
Authority: CH
Inventors: Muller Georges; Velluz Leon
Original assignee: Uclaf Societe Anonyme
Priority date: 1954-02-10
Filing date: 1954-12-17
Publication date: 1958-11-30
Also published as: CH341165A; CH350972A; DE960202C; GB763217A

Description


  



  Procédé de préparation de   N desacétylsthiocolchicéines   
 Dans le brevet   Nu 330478,    est décrit un procédé d'obtention d'alcoylthiocolchicéines substituées ou non, de formule générale I :
EMI1.1     
 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle,   R'représente    le radical acétyle et R"représente un radical alcoyle, substitué ou non.



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés nouveaux de la série des alcoylthiocolchicéines substituées ou non précipitées, qui résultent du remplacement du groupement acétyle   R'par l'hydro-    gène, ces nouveaux composés répondant également à la formule générale 1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle,
R'représente de l'hydrogène et   R"représente    un radical alcoyle substitué ou non.



   Le procédé suivant l'invention est   caracté-    risé par le fait qu'on fait réagir un agent hydrolysant acide sur une alcoylthiocolchicéine répondant à la formule générale :
EMI1.2     
 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R"représente un radical alcoyle substitué ou non, pour   désacétyler    le groupement amino.



   La structure des nouvelles   N-désacétyl-      alcoylthiocolchicéines    est démontrée par le fait qu'en les traitant par l'anhydride acétique en présence de pyridine, on obtient par   acétylation    de la fonction amine ou par   acétylation    simultanée des fonctions amine et phénol, les alcoyl  thiocolchicéines    ou les   acétyl-déméthyl-alcoyl-      thiocolchicéines    correspondantes, ces dernières fournissant, par saponification en milieu alcalin de   Facétoxyle    phénolique, les déméthyl-alcoylthiocolchicéines d'où l'on peut repasser aux alcoylthiocolchicéines par   méthylation    suivant des procédés connus. 



   Les nouveaux composés obtenus trouvent leur application dans le domaine biologique et industriel de la colchicine, notamment dans les modifications de la mitose et la création de polyploides, soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur support. Du point de vue physiologique, ces nouveaux composés présentent, en général, une toxicité nettement in  férieure    à celle des dérivés colchiciques antérieurement utilisés. En effet, ainsi qu'on le voit dans le tableau A, l'indice thérapeutique de la N-désacétyl-thiocolchicine est de beaucoup supérieur à celui de la colchicine. L'indice thérapeutique résulte du rapport dose léthale sur dose antimitotique.



   TABLEAU
 Indice
   DLso    DAM thérapeutique
Colchicine 2 1, 1 2   N-désacétyl-   
 thiocolchicine. 210 10 21
 Le procédé selon la présente invention conduit aux dérivés   N-désacétylés    de structure thiocolchicique avec d'excellents rendements.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



   Les points de fusion sont instantanés ; ils ont été déterminés sur bloc.



  Exemple 1 :    N-désacétyl-thocolchicine    (formule   I, R=CH3    ; R'=H. ; R"=-CH3)
 à partir de la thiocolchicine
 A 4, 88 g de thiocolchicine, on ajoute 60   cm    de méthanol et 60 cm3 d'acide chlorhydrique   2 N.    On porte 18 heures à reflux, puis on distille 40 cm3 de méthanol aqueux et extrait à 3 reprises avec, chaque fois, 100 cm3 de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont lavés 4 fois avec, chaque fois, 100 cm3 d'eau. On sèche le chloroforme et le distille à sec, ce qui permet de récupérer 400 mg de thiocolchicine brute.



   La couche aqueuse épuisée au chloroforme et les eaux de lavage réunies sont additionnées de soude   ION jusqu'à pH'13,    puis extraites à 5 reprises avec, chaque fois, 100 cm3 de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont lavés 2 fois avec 50 cm3 d'eau chaque fois, séchés et distillés à sec. On obtient un résidu pesant 5, 2 g à cause de la solvatation chloroformique. Ce résidu, repris par 20 cm3 de chloroforme et additionné de 120   cm3    d'éther, cristallise aussitôt et fournit 3, 52 g de   désacétyl-thiocolchicine    (formule I,   R=-CH3    ;   R'=H ; R"=CH3),    soit un rendement de   80'o/o.    Le produit fond à 195  C.

   Après recristallisation dans le mélange   dioxane-éther,    le point de fusion s'élève à   2000 C ;    [a] 2D0 = -207    (c =    0,   5'o/o    dans le chloroforme).



   Analyse : C20H23O4NS
Calculé :
   C    H N S   O   
 64, 3    /0    6,   2  /0    3,   8  /0    8, 6    /0    17,   1 11/o   
Trouvé :
 64,   2'ouzo    6, 3% 3, 7    /0    8, 3    /0    17,   4')/o   
Exemple 2 :

  
 Préparation
 de la   N-désacétyl-déméthylthiocolchicine       (formule I, R=H, R'=H, R"=-CH3)   
 à partir de la   démethylthiocolchicine   
 On chauffe pendant vingt-quatre heures au reflux 4, 2 g de   déméthylthiocolchicine,   
F.   308     C,   [a] =-249  (c=    0, 5    /0,    chloroforme), dans 60   cm3    de méthanol et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. Après élimination du méthanol, on neutralise par le bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme qu'on évapore à sec.

   Le résidu recristallisé en éthanol fournit 3, 1 g   (80 o/o)    de substance pure,
F.   185     C,   [a]      D =-213  (c=0, 5 /o, éthanol).   



  La N-désacétyl-déméthyl-thiocolchicine cristallise en aiguilles prismatiques, colorées en jaune orangé. Elle est soluble dans 15 volumes   d'éthanol    chaud et 100 volumes   d'éthanol    froid, soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'éther, l'éther de pétrole ainsi que dans   l'eau.    Elle est par contre soluble dans les alcalis et les acides grâce à son caractère amphotère dû à la présence d'une fonction amine et d'un hydroxyle phénolique libres.



   Analyse :   Cl9H2, 04NS    = 359, 4
Calculé :
   C    H   O    N S
 63,   5 0/0    5,   9' ()/o    17,   8 0/0    3,   9  /0    8, 9  /o
Trouvé :
 63, 4% 6,0% 17,8¯/o 3, 8    /0    8, 9  /o
 La   N-désacétyl-déméthyl-thiocolchicine    fournit un chlorhydrate soluble dans l'eau qu'on prépare en traitant une solution   éthanolique    de base par un léger excès d'acide chlorhydrique 2 N et en précipitant par l'éther.



  Exemple 3 :
 Préparation
 de la N-dÚsacÚtyl-ÚthylthiocolchicÚine
Formule I (R=-CH3; R'=H; R"=-C2H5)
 On dissout 700 mg d'ÚthylthiocolchicÚine dans 10 cm3 de méthanol et ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On chauffe au reflux pendant seize heures, laisse refroidir et verse dans   l'eau.    La solution aqueuse est lavée au chloroforme, alcalinisée par la soude, puis extraite au chloroforme. L'extrait est lavé, séché et évaporé à sec. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et fournit 520 mg (83 0/0) de N-désacétyl-ethyl  thiocolchicéine    qui, après recristallisation, fond à 163  C,   [a]      D =-219  (c =    0, 5    /0,    chloroforme).

   Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cristaux jaunes, insolubles dans l'eau, l'éther, l'éther de pétrole, solubles dans les acides aqueux, le chloroforme, le   diméthylformamide,    l'acétone, solubles dans 9 volumes d'alcool à chaud.



     Analyse : C2lH2504NS =    387, 48
Calculé :
   C    H   0    N S
 65,   1  /0    6,   5 oxo    16,   5  /0    3,   6  /0    8,   3 0/o   
Trouvé :
 65,   3  /0    6, 5% 16, 5% 3, 4    /0    8, 2    /0   
Exemple 4 :
 Préparation
 de la   N-désacétyl-éthylthiocolchicéine      Formule I (R=-CH3    ;   R'=H    ;

     R"=-C2H5)   
 On dissout 700 mg   d'éthylthiocolchicéine    dans 10 cm3 de méthanol et ajoute 10 cm3 d'acide bromhydrique   2 N.    On chauffe au reflux pendant seize heures et poursuit le traitement comme il est indiqué dans l'exemple 3.



  On obtient ainsi la   N-désacétyl-éthylthiocolchi-    céine, F.   163  C,    [a]   20=-219o (c=0, 5, D/o,    chloroforme) avec un rendement brut de   60  /o.   



  Ce produit est identique à celui décrit dans l'exemple précédent.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de N-désacétyl- alcoylthiocolchicéines, caractérisé en ce qu'on fait agir un agent hydrolysant acide sur une alcoylthiocolchicéine répondant à la formule générale : EMI3.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R"représente un radical alcoyle substitué ou non, pour désacétyler le groupement amino.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel.

2. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en présence d'un solvant.

3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on transforme le produit désacétylé en un dérivé alcoyle par l'action d'un agent d'alcoylation.