CH334850A

CH334850A - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number: CH334850A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Rudolf Dr Pfister; Franz Dr Haefliger
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1954-09-10
Filing date: 1954-09-10
Publication date: 1958-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen Das 1,2-Diplienyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyi-a- zolidin hat. als Arzneimittel zur Behandlung von rheumatisehen Erkrankungen grosse Be deutung erlangt.

Ctegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituier- ten 1,'?-1)iarvl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der For- iuel
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worin Ari und Arz gegebenenfalls substi tuierte. z.

B. dureh Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alky linercaptogruppe, Pheny lgruppen und n eine ganze Zahl.

grösser als 1 bedeuten, dadurch gekennzeiehnet, dass man ein 1VIalon- säurederivat der Formel
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worin R einen dureh Hydrolyse und anschlie- ssende Reduktion in eine Oxy alkylgruppe überführbaren sauerstoffhaltigen Rest und Xi und X, reaktionsfähige, bei der Reaktion sich abspaltende Reste bedeuten, in Ziegen wart eines basischen Mittels, mit einer einen Rest.

der Formel
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abgebenden Verbindung unter Ringschluss zu einer Verbindung der Formel
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worin R, Ari und Arz die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, den Substi- tuenten R zu einer Oxoalkylgruppe hydroly- siert und letztere durch Reduktion in einen Oxyalkvlrest überfübrt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Ver bindungen besitzen therapeutisch interessante Eigenschaften, insbesondere antipyretische, analgetische und antiphlogistisclie Wirksam keit.

Eine: Ausführungsform des erfindungs- gem.ässen Verfahrens ist dadurch gekennzeich net, dass man einen substituierten 1Vlalonsäure- ester der Formel II, worin X, und x2 niedere Alkoxyreste bedeuten und R die oben ge gebene Bedeutung hat, mit einem Hydrazo- benzol bzw.

einem Hydrazobenzolderivat der Formel
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worin Z1 -und Z, Wasserstoff oder leicht ab spaltbare Säurereste, insbesondere Z1 einen Acetylrest bedeuten und Ari -und Arz die oben gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen, vorzugsweise eines alkalischen Xondensationsmittels zu einer Verbindung der Formel IV ringschliessend kondensiert.

Man kann auch so vorgehen, dass man. ein substituiertes Malonsäuredilialogenid der For mel II, worin XI und X, Chlor oder Brom bedeuten, in (Tegenwart eines Basisehen, zur Säurebindung geeigneten Mittels auf Hydrazo- benzol bzw. ein substituiertes Hy drazobenzol der Formel
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einwirken lässt.

Anstelle von substituierten Malonsäure- diestern oder -dihalogeniden können als Aus gangsstoffe schliesslich auch substituierte Ma- lonsäureesterhaiogenide der Formel II, worin X1 eine niedere Alkoxygruppe und X#, Chlor oder Brom bedeuten, verwendet werden,

und in einer ersten Stufe entsprechend der zweit genannten Ausführungsform in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu substituierten 3Ialonsänreester-hy draziden der Formel
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worin X einen Kohlenwasserstoffrest, insbe sondere einen niederen Alkylrest bedeutet, kondensiert und in der zweiten Stufe entspre- eliend der erstgenannten Ausführungsform nötigenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zur Schliessung des Rin ges erwärmt. werden.

Die Umwandlung des in -1-Stellung des Pyrazolidinringes befindlichen Substitilenten R in eine Oxyalkylgruppe für die Überfüh- rung zu Verbindungen der For inel I der er haltenen Kondensationsprodukte erfolgt durch Hydrolyse und Reduktion.

Die Wahl der Ausgangsstoffe der Formel II und damit die zur Überführung der Zwi schenprodukte der Formei IV in @ die End- stoffe notwendigen Hydrolyse- und Reduk tionsverfahren richten sieh insbesondere nach dem Abstand der im Endstoff vorhandenen Hydroxylgruppen zum Pyrazolidinring sowie danach, ob diese primärer, sekundärer oder tertiärer Natur sein sollen.

111s durch Hvdrolyse und Reduktion in die Hydroxylgruppe überführ bare Gruppen seien die Carbalkoxygruppen, sowie aeetali- sierte Oxogruppen genannt.

Die dnreh Re duktion in die llydroxyl-ruppe umzuwan delnde Carbalkoxy(Pruppe muss sieh in ;"-Stel- lung oder weiter entfernt von den beiden geminalen Carbaikoxy gruppen Befinden, da gegen kaim sieh eine aeetalisierte Oxogruppe auch näher bei den geminalen Ca.rbalkoxy- gruppen befinden.

Die Oxogruppe kann mit zwei Molekülen eines einwertigen Alkohols wie auch mit. einem Molekül eines Glykols, ain vorteilhaftesten mit. ltliyleii--lyko1, zii einer A cetalgruppierung verbunden sein.

Die neuen 1,2-Diaryl-4-oxyalkyl-3,:5-dioxo- pyrazolidine sind zumeist fariblose kristalline Substanzen, die sieh sowohl hl üblichen orga- nisehen Lösungsmitteln als auch, infolge An wesenheit eines sauren Wasserstoffatoms, als Enolation in verdünnten wässrigen Alkalien leicht auflösen, und auch mit andern anorga- nireben,

sowie mit organischen Basen leicht einbasisehe Salze bilden. In diesem Zusam menhang sei auf eine Eigentümlichkeit von erfindungsgemässen Verbindungen mit zum Pyrazolidinring ;)-ständiger Hydroxylgruppe hingewiesen (vergleiche\ Beispiel unter c).

Beim Ansäuern einer Lösung eines Alkali salzes des Reduktionsproduktes des 1.2-1)i- plienyl-4-('O'oxo-butyl)-3.5-dioxo-pyrazolidins kann eine niedrigschnielzende Verbindung (Snip. F9-91 ) isoliert werden, welche ähn lich rasen wie analoge Verbinduiig-en mit der 11y droxylgruppe in einer andern Stellung des 4-Alkylrestes in -Natronlauge wiederum unter Salzbildung gelöst werden kann.

Wenn man jedoch die ausgeschiedene Substanz ans einem organischen Lösungsmittel kristallisieren lässt, oder sie längere Zeit im sauren Medium ste- henlässt., so erhält man höher schmelzende, sieh in wässrigen Alkalien sehr langsam auflösende Substanzen, und zwar liegt der Schmelzpunkt nach Umkristallisieren z.

B. aus Aceton bei 16:;-16-1 . Spektrometrisehe Untersueliungen sowie die grossen Unterschiede in den Schmelz punkten wie in der Lösungsgeschwindigkeit in Alkalien, lassen es möglich erscheinen, dass e@ sieh hier nicht bloss um eine sehr ausge- pi-iigte Abgrenzung zwischen Enolforni und Ketoforni,

letztere gegebenenfalls als Cyclo- balbacetal der Formel
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handelt, sondern dass ein tiefergreifender LTn- terschied besteht.

Während es sieh bei der niedrigselnnelzenden Form vermutlich um die Ketoform entsprechend der allgemeinen For- inel I oder gegebenenfalls die tautomere Enol- for:

#n handelt, ist zu vermuten, dass die höher- ,elnncIzenden Formen keinen I'yi-azolidinring enthalten, sondern den ss-Lactonring, d. h., dass es sieh um das ss-Caprolacton-a-carbonsä.ure- N.N'-diplnenylhydrazid der Formel
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handelt.

Durch kurzes Erwärmen in alkali- ehem Medium gelingt. es jedenfalls, die höher- se hmelzenden Formen wiederum zu lösen und daraus durch Ansäuern und rasche Abtren nung die niedrigsehmelzende Form zu er halten.

Es kann deshalb angenommen werden, dass die Salze von 1,2-1)iplienyl-4-(y-oxy-a.lkyl)- 3,5-dioxo-pyrazolidinen zum mindesten in wässriger Lösung dieselbe Struktur besitzen, wie die Salze von z. B. 1,2-Diphenyl-4-alkyl- 3,5-dioxo-pyrazolidinen, und zwar unabhängig davon, aus welcher Form der freien Verbin dung die Salze durch Auflösen in Alkalien erhalten wurden.

In den nachfolgenden Beispielen bedeu ten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu Gina. Die Tempera turen sind in Centigraden angegeben.

Beispiele a)1,2-1)iphenyl-4-(3',' -äthylendioxy-butyl)- 3,5-dioxo-pyrazolidin. 274 Teile (3,3-Äthylen- dioxy-butyl)-malonsäure-d.iäthy-lester werden in 100 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 57 Teilen 1Vatriummetlivlat und 184 Teilen Hydrazobenzol versetzt. @Es tritt Erwärmung ein. Die Reaktionsmasse wird 15 Stunden. lang am Rüekfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, abgetrennt und der wässrige Anteil 2mal mit Benzol - gewaschen. Die Benzollösungen werden 3mal mit '-nor maler Sodalösung gewaschen und die vereinig ten wässrigen Lösungen mit '-normaler Salz säure angesäuert. Das ausgefallene 1,2-Diphe- nyl-4-(3',3' -äthylendioxy-butyl)-3,5-dioxo-pyra- zolidin kann aus Alkohol umkristallisiert wer den. Smp.: 165-167 .

b) 1.,2-1)iphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo- p3-razolidin. 36,6 Teile 1,2-Diphenyl-4-(3',3'- äthylendioxy-buty 1)-3,5-dioxo-pyr azolidin wer den in 750 Volumteilen Aceton mit 0,35 Teilen p-Toluolsulfosäure 7.8 Stunden lang am Rück ffuss erhitzt. Dann wird die Lösung filtriert, mit 1500 Teilen Wasser versetzt und 24 Stun den lang bei 5 stehengelassen.

Das ausgefal lene 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo- pyrazolidin wird abgesaugt und mit 50o/oigem Aceton gewaschen: Smp. 115,5-116,5 aus Alkohol-Wasser-(Temisch. Gelegentlich wird eine bei 127,5-128,50 schmelzende Kristall form erhalten.

c) 1,2-Diphenyl.-4-(3' -oxybLityl)-3,5-dioxo- pyrazolidin. Durch Reduktion mit Natrium- borhydrid: 50 Teile 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxo- butyl)-3,5-dio,xo-pyrazolidin werden in 1300 Volumteilen Methanol und171 Volumteilen 1n Natronlauge gelöst und mit 250 Volum- teilen 10o/oiger methanolischer Natriumbor- hydridlösung versetzt.

Diese Lösung wird 24 Stunden stehengelassen,wobei durch Wasser kühlung dafür gesorgt wird, dass die Tempe ratur 40 nicht übersteigt. Dann wird filtriert und mit. 2500 Volumteilen 2n Salzsäure ver setzt. Nach 48stündigem Stehen bei 5 wird abgesaugt und das 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxy- butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin mit 50o/oigem Methanol gewaschen. Smp. aus Aceton: 163 bis 164 .

Aus der wässrig-inethanolisehen Mutter lauge können durch Aussehüttein mit Chloro form weitere Mengen des Endproduktes ge wonnen werden.

Die kristallisierte Verbindung vom Sinp. i 163--164 löst sich ziemlich schwer in Alkohol, etwas leichter in Aceton und noch leichter in Chloroform. In wässrigen oder alkoholisch wässrigen Alkalien tritt in der Kälte erst. nach stundenlangem Schütteln Lösung ein. Durch gelindes Erwärmen kann der Lösungs vorgang wesentlich beschleunigt werden.

Aus der alkalisch-vvässrigen Lösung wird durch rasches Ausfällen mit Säure eine Verbindung erhalten, die bei 89-91 schmilzt und sieh in i Alkohol und Aceton, sowie auch in wässrigen Alkalien sehr leicht löst. Durch Kristallisieren aus Alkohol und Aceton wird wieder die Ver bindung vom Smp. 163-164 erhalten.

Arbeitet man im obigen Beispiel in wäss- riger, statt in wässrig-methanolischer Lösung, so wird beim Ausfällen finit 2n Salzsäure so fort, die bei 89-91 schmelzende, leicht alkali- lösliche Verbindung erhalten, die durch Um kristallisieren aus z. B. Aceton in das bei 163 bis 164" schmelzende Präparat übergeführt werden kann.

Durch katalvtisehe Reduktion 5 Teile 1,2-Diphenyl-4-(3'-ohobutyl)-3,5- dioao-pyrazolidin werden in 100 Teilen Alko hol und 50 Teilen 1n NaOH gelöst und mit 5 Teilen. Nickel-Katalysator (Railey) bei ge wöhnlicher Temperatur und Normaldruck in einer H..-Atmosphäre geschüttelt. Nach Ab- sorption der berechneten Menge H, kommt. die Hydrierung praktisch zum Stillstand.

Es wird vom Katalysator alrfiltriert und das Fil trat mit 50 Teilen 2n HCl versetzt. Nach mehr tägigem Stehen, bei 5 wird das ausgefallene 1., 2-Diplienyl-4- (j' -oty btityl) -3, 5-dioxo-pyra.zo- lidin abgesaugt und finit 50o/oigem Alkohol ausgewaschen. Das Produkt ist mit dem durch Reduktion mit. NiBH4 Hergestellten identisch.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren z(ir Herstellung von 4-substi- tuierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der Formel EMI0004.0074 worin Arl und Arz gegebenenfalls substi tuierte Plienylgruppen, n eine ganze Zahl grösser als 1 bedeuten, dadurch gekenn7eicli- net, dass man ein Malonsäurederivat der For mel.

EMI0004.0081 worin R einen durch Hydrolyse und ansehlie- ssende Reduktion in eine OYy alkylgruppe überführbaren sauerstoffhaltigen Rest und X, lind X2 reaktionsfähige, bei der Reaktion sich abspaltende Reste bedeuten, in Gegenwart eines basisehen Mittels, mit einer einen Rest :

der Formel EMI0004.0092 abgebenden Verbindung unter Ringschluss zu einer Verbindung der Formel EMI0004.0095 worin R.,Ar, und Ani die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert., den Substi- EMI0005.0001 iuenten <SEP> _TZ <SEP> zii <SEP> einer <SEP> nxoalkvlgruppe <SEP> hvdrolv iert <SEP> und <SEP> letztere <SEP> dureli <SEP> Reduktion <SEP> in <SEP> einen <tb> i)@t-alhvlre@t <SEP> überführt. <tb> I?NTERANSPRÜCIIE <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentansprueli, <SEP> da durch <SEP> gekennzeiehnet, <SEP> dass <SEP> Xi <SEP> und <SEP> X" <SEP> in <SEP> der <tb> Formel <SEP> 1I <SEP> niedermolekulare <SEP> Alkoxvgruppen <tb> bedeuten. <tb> '.

<SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentansprueh, <SEP> da (lui-eli <SEP> gelzeniizeielinet, <SEP> dass <SEP> Xi <SEP> -Lind <SEP> X., <SEP> in <SEP> der <tb> Foi-niel <SEP> 11 <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten. 3. Verfahren gemäss Patentansprueh, da- dureh gekennzeichnet, dass X1 eine nieder molekulare Alkox,vgruppe und Y., Chlor oder Brom bedeuten.

Verfahren gemäss Patentansprueh, da durch gekennzeichnet, da.ss Ar, und Arz in der Formel I, III und IV Phenvlreste be deuten. 5. Verfahren gemäss Patentanspr-Lieh, da- dureh gekennzeiehnet, dass n in der Formel I bedeutet.