CH337507A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-SO2-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   Rt    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylurethane der Formel    R-SO2-NH-COOR2    mit primären Aminen der Formel   R1 - NH2    umsetzt, wobei   R2    für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden. R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.   R    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.



   Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise oberhalb   100"    C, durchgeführt werden. Die Umsetzung der Sulfonylurethane mit den primären Aminen kann zum Beispiel in Gegenwart von Glykolmonoalkyläthern als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 1400 C erfolgen.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.



   Als nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbare Ausgangsstoffe seien genannt: Alkyl-, Cycloalkyl- oder   Cycloalkylalkyl-sulfonylurethane,    die als Alkylreste beispielsweise Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl (3)-,   3-Methylbutyl-( 1),    2-Methyl-butyl-(l)-, Hexyl (1)-, Hexyl-(2)-, 4-Methyl-pentyl-(2)-,   2-Athyl-butyl-    (1)-, Heptyl-(l)-, Heptyl-(2)-, Heptyl-(4)-, 2,4-Di  methyl-pentyl-(l)-,    2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-, Octyl (1)- und Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste zum Beispiel Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkyl  alkyl-reste beispielsweise   Cyclohexylmethyl- und      Cyclohexyläthyl- tragen    können.

   Die Verbindungen können in der Urethangruppe einen   niedrigmoleku-    laren Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, insbesondere einen Äthylrest, oder einen Arylrest enthalten.



   Als primäre Amine kommen beispielsweise in Betracht: Alkylamine:   22ithyl-,    n-Propyl-, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Sec.-Butylamin, tert.-Butylamin,   Pentylamin - (1),    Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methyl-butylamin-(1), 2-Methyl-butyl  amin-(l),      2,2'-Dimethyl-propylamin-( 1),    3-Methylbutylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und   2-Methyl-pentylamin- (1),    Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octyl  amin-(l);      Alkenylamine:    Allylamin und Crotylamin; Cycloalkylamine: Cyclohexylamin und Cyclo  pentylamin;      Cycloalkylalkylamine:    Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa drei bis vier Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40   O/o    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel 1    N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl-harnstoff   
22,1 g   N - Cyclohexansulfonyl - carbaminsäure-    methylester (hergestellt aus Cyclohexansulfonamid und Chlorkohlensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Benzol; Schmelzpunkt 106 bis 1080 C) werden mit 7,3 g n-Butylamin im offenen Kolben eine Stunde auf   130"C    erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsgemisch in etwa   1 prozentigem    wässerigem Ammoniak auf, filtriert unter Verwendung von Tierkohle und fällt aus dem Filtrat durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure den N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl-harnstoff aus, der nach dem Umkristallisieren aus   Äthanol    oder Acetonitril bei 135 bis   1360 C    schmilzt.



   In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Isobutylamin den N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 1680 C und bei Verwendung von Cyclohexylamin den N  Cyclohexansulfonyl - N' - cyclohexyl - harnstoff    vom Schmelzpunkt 150 bis   151".   



   Beispiel 2    N-Cyclohexylmethansulfonyl-N'-butyl-harnstoff   
Aus Cyclohexylmethansulfonamid erhält man durch Umsetzung mit Chlorkohlensäuremethylester in Aceton als Lösungsmittel und in Gegenwart von Kaliumcarbonat den   N- Cyclohexylmethansulfonyl-    carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 132 bis   133".   



   23,5 g   N-Cyclohexylmethansulfonyl - carbamin-    säuremethylester und 7,3 g n-Butylamin werden eine Stunde im offenen Kolben auf etwa   130"C    erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und nimmt die Schmelze in etwa   1 prozentigem    wässerigem Ammoniak auf und filtriert unter Verwendung von Tierkohle. Aus dem Filtrat fällt beim Ansäuern mit Salzsäure der   N - Cyclohexylmethansulfonyl-N'-    butyl-harnstoff aus, der abgesaugt und nach dem Trocknen im Exsikkator aus Essigsäuremethylester umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 126 bis   1270 C.   



   Beispiel 3
N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl-harnstoff
221 g Cyclohexansulfonyl-carbaminsäuremethylester werden mit 73 g n-Butylamin im Kolben bei angelegtem Vakuum zwei Stunden auf 120 bis   1300    C (Ölbad) erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt unter geringem Erwärmen in 1,5 1 etwa   1 prozentigem    wässerigem Ammoniak aufgenommen, die Lösung unter Verwendung von Tierkohle filtriert und der   N-Cyclohexansulfonyl-N'-    butyl-harnstoff durch Ansäuern mit Eisessig ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 240 g. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 135 bis   1360 C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel RSO*NHCONHR1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoff atomen und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der Formel RSO2NHCOOR2 mit primären Aminen der Formel R1 - NH2 umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkyl-rest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylurethane der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten auf Temperaturen oberhalb 1000 C erhitzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 100 und 1400 C arbeitet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.