CH337509A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-SO2-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   Rt    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel    R-SO2-NH-CO-Hal    mit primären Aminen der Formel   R1 - NH2    umsetzt.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden. Bei der Umsetzung der Carbaminsäurehalogenide kann es von Vorteil sein, mit einem   Über-    schuss an primärem Amin zu arbeiten. R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkyl-reste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. R1 kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen:    Äthyl,    Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Die primären Amine, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Gegebenenfalls kann in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden; es ist im allgemeinen aber möglich, von der Verwendung eines Lösungsmittels abzusehen.



   Als nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbare Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt: Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonylcarbaminsäurehalogenide, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3-Methyl-butyl-(1)-,    2-Methyl-butyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methylpentyl-(2)-,   2-Athyl-butyl-(1)-,    Heptyl-(l)-, Heptyl (2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-, Octyl-(l)- und Octyl-(2), als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkylalkylreste   Cyclohexylmethyl- und    Cyclo  hexyläthyl- tragen.   



   Als primäre Amine kommen beispielsweise in Betracht: Alkylamine:   Athyl-,    n-Propyl-, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methyl-butylamin-(1), 2-Methyl-butylamin-(l),   2 ,2-Dimethyl-propylamin-( 1),    3-Methylbutylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und   2-Methyl-pentylamin- (1),    Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l);   Alkenylamine:    Allylamin und Crotyl  amin;   Cycloalkylalkylamine:    Cyclohexylmethylamin und   Cyclohexyläthylamin.   



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis   40 ao    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel    N-Cyclohexansuonyl-N'-isobutyl-harnstoJf   
22,5 g Cyclohexansulfonyl-carbaminsäurechlorid (dargestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in Cyclohexansulfonylisocyanat,   Kp.,,    88 bis 940 C) werden unter Kühlung langsam in überschüssiges Isobutylamin eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen, die Lösung durch Filtrieren von geringen Ausflockungen befreit und mit Eisessig angesäuert. Man erhält in guter Ausbeute den N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 166 bis 1680 C schmilzt.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der Formel R-SO2-NH-CO-Hal mit primären Aminen der Formel R1 - NH. umsetzt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylcarbaminsäurehalogenide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkyl-rest mit höchstens acht Koh Jenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die primären Amine im Überschuss verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.