CH337506A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-S02-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   RX    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel    R - SO, - NH,    mit Harnstoffen, welche den Rest    R1-NH-CO-NH-    enthalten, umsetzt. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze anzuwenden.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden. R kann beispielsweise stehen für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkyl-reste, wie Hexahydrobenzyl. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



     Rt    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Die Harnstoffe, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der   Verfahrenserzeugnis se    im allgemeinen zurückgehen.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel oberhalb   100o    C, durchgeführt werden.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1   Volumteil    Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.



   Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt: Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonamide, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l), Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3-Methyl - butyl - (1)-,    2 Methyl-butyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methylpentyl-(2)-,   2-Äthyl-butyl-( 1)-,    Heptyl-(l)-, Heptyl (2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-,   Octyl-(l)- und    Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und  als Cycloalkylalkyl-reste   Cyclohexylmethyl- und    Cyclohexyläthyl- tragen.



   Als Harnstoffe, welche den Rest    R1-NH-CO-NH-    enthalten, kommen beispielsweise in Betracht:    Alkylharnstoffe:    Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl (1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(l)-,   2-Methyl - butyl-(1)-,      2,2-Dimethyl- propyl-(l)-,    3  Methyl - butyl -      (2) - harnstoff,    Hexylharnstoffe, wie   Hexyl-(l)-harnstoff,    und   2-Methyl-pentyl-(l) -harn-    stoff, Heptylharnstoffe, wie   Heptyl - (1) - harnstoff,    Heptyl-(4)-harnstoff, Octylharnstoffe, wie Octyl-(l)harnstoff;

     Alkenylharnstoffe:    Allylharnstoff und Crotylharnstoff,   Cycloalkylharnstoffe:    Cyclohexylharnstoff und   Cyclopentylharnstoff;    Cycloalkylalkylharnstoffe: Cyclohexylmethylharnstoff und Cyclohexyläthylharnstoff. An Stelle von einseitig substituierten Harnstoffen können auch zweiseitig substituierte Harnstoffe Verwendung finden, wobei der zweite Substituent insbesondere den Rest einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel einen niedrigmolekularen Acylrest oder eine Nitrogruppe, darstellen kann.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   blutzuckersenkender    Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum etwa 30 bis 40   O/o    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel 1    N-Cyclohelcylme thansrtlf ozyl-N'-b Ictyl-hanzstoff   
6 g Cyclohexylmethansulfonamid-natrium und 4,7 g N-Acetyl-N'-butyl-harnstoff werden nach inniger Vermischung im Ölbad eine Stunde auf   130"C    erhitzt. Nach dem Erkalten löst man in   lprozen-    tigem Ammoniak. Man erhitzt auf dem   Dampfbad    und filtriert die erkaltete Lösung vom Ungelösten ab. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert und der erhaltene Niederschlag nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält den N-Cyclohexylmethansulfonyl N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 124   bis 1260 C.   



   Nimmt man die Umsetzung mit Butyl-(l)-harnstoff anstelle von   N-Acetyl-N'-butyl-(l )-harnstoff    vor, so erhält man nach etwa zwölfstündigem Erhitzen das gleiche Produkt.



   Beispiel 2    N-CyclohexaisidJonyl-N'-butyl-(1 nstoff   
23,4 g Cyclohexansulfonamid-natriumsalz und 20 g   N-Acetyl-N'-butyl-( 1)-harnstoff    werden gut verrieben und drei Stunden auf   140     C erhitzt. Man löst die Schmelze in 100 ml heissem Wasser, klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure an.



  Nach dem Abkühlen auf   0     C wird der in guter Ausbeute erhaltene N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl (l)-harnstoff abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 135 bis   1360 C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel RSO2NHCONHR1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH. mit Harnstoffen, welche den Rest R1-NH-CO-NH- enthalten, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.