CH337510A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    R-SO2-NH-CO-NH-R1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   R1    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel    R-SO2-NH2    mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel    R1 -NH-CO-Hal    umsetzt. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze einzusetzen.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden. R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-,   Pentyl,-",    Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkyl-reste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.   Rl    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen:  Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Die Carbaminsäurehalogenide, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteilen Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefüllt werden.



   Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen.



  Beispielsweise seien genannt: Alkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkylsulfonamide, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l), Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3-Methylbutyl-( 1)-,    2-Methyl-butyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methylpentyl-(2)-,   2-Sithyl-butyl-(1)-,    Heptyl-(l)-, Heptyl (2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-,   Octyl-(l)- und    Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkylalkylreste   Cyclohexylmethyl- und    Cyclohexyläthylreste tragen.  



   Als Carbaminsäurehalogenide kommen beispielsweise in Betracht Alkylcarbaminsäurehalogenide: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-,   3-Methyl-butyl-(l)-,      2-Dimethyl-pro-    pyl-(l)-,   3-Methyl-butyl - (2) - carbaminsäurechlorid,    Hexyl-carbaminsäurehalogenide, wie Hexyl-(l)-carbaminsäurechlorid, und   2-Methyl - pentyl - (1) - carb-    aminsäurechlorid, Heptylcarbaminsäurehalogenide, wie Heptyl-(l)-carbaminsäurechlorid   und Heptyl-(4)-    carbaminsäurechlorid, Octylcarbaminsäurehalogenide, wie   Octyl-(1 )-carbaminsäurechlorid;    Cycloalkylcarb  aminsäurehalogenide:    Cyclohexylcarbaminsäurechlorid und   Cyclopentylcarbaminsäurechlorid ;

      Cycloalkyl alkylcarbaminsäurehalogenide: Cyclohexylmethylcarbaminsäurechlorid und Cyclohexyläthylcarbaminsäurechlorid.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis   40 0/0    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel    N-Cyclohezansulfonyl-N'-n-butyl-harnstof   
16,3 g Cyclohexansulfonamid, 40 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton werden eine   Stunde lang bei 55) C verrührt. Anschliessend tropft    man 14 g n-Butylcarbaminsäurechlorid [hergestellt nach C. A. 48, 7633 (1954)] innerhalb von 30 Minuten zu und rührt noch 10 Stunden bei etwa   550 C nach. Das Aceton wird unter vermindertem    Druck möglichst vollständig abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab, schüttelt das Filtrat einmal mit Äther durch und säuert die wässerige Phase mit Salzsäure an. Der abgeschiedene Harnstoff wird in Ammoniak   1 : 20    gelöst, die Lösung geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.

   Der ausgefallene   N-Cyclohexansulfonyl - N' - n -butyl-harnstoff    wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.



  Schmelzpunkt 135 bis 1360 C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und Rt einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.