CH337508A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel    RSO2NHCONHR1,    worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und   R1    einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel    R-SQ -NH.    mit Urethanen der Formel   R1 - NH - COOR2    umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden. R kann beispielsweise für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Cycloalkylalkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.   R    kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen:  Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Die Urethane, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen, an das Stickstoffatom gebunden, vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Es können jedoch auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen. Als Esterkomponenten kommen vorzugsweise niedrigmolekulare aliphatische Alkohole in Frage.



   Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Insbesondere ist das Erhitzen der Sulfonamide der Formel    R-SO2-NH2    in Form ihrer Alkalisalze mit den Urethanen der Formel   R1-NH-COOR2,    in Abwesenheit eines Lösungsmittels, auf Temperaturen oberhalb   1000 C    zur Herstellung der gewünschten Produkte geeignet.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von der als Ausgangsstoffe eingesetzten Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteilen Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.



   Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen.



  Beispielsweise seien genannt: Alkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkylsulfonamide, die als Alkylreste Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-,   Pentyl-(3 )-,      3 -Methyl-butyl-(1)),    2-Me  thyl-butyl-(l)-,   Hexyl-(l)-.    Hexyl-(2)-, 4-Methylpentyl-(2)-,   2-Athyl-butyl-(1),    Heptyl-(l)-, Heptyl (2)-, Heptyl-(4)-,   2,4-Dimethyl-pentyl-(1)-,    2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-, Octyl-(l)- und Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste Cyclohexyl- und Cycloheptyl- und als Cycloalkylalkylreste   Cyclohexylmethyl- und    Cyclohexyläthyl tragen.



   Als Urethane der Formel   R1-NH-COOR2    kommen beispielsweise in Betracht:    Alkylcarbaminsäureester;    Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl (1)-,   2-Methyl-butyl-( 1)-,      2,2-Dimethyl-propyl-(1)-,      3-Methyl-butyl-(2)-carbaminsäuremethylester,    Hexylcarbaminsäureester, wie   Hexyl-(l)- carbaminsäure-    methylester und 2-Methyl-pentyl-(l)-carbaminsäuremethylester, Heptylcarbaminsäureester, wie Heptyl (l)-carbaminsäuremethylester und   Heptyl-(4) - carb-    aminsäuremethylester, Octylcarbaminsäureester, wie Octyl- (1)- carbaminsäuremethylester;

   Alkenylcarb  aminsäureester:    Allylcarbaminsäuremethylester und Crotylcarbaminsäuremethylester; Cycloalkylcarbaminsäureester: Cyclohexylcarbaminsäuremethylester und   Cyclopentylcarbaminsäuremethylester ;    Cycloalkyl  alkylcarbaminsäureester:    Cyclohexylmethylcarbaminsäuremethylester und Cyclohexyläthylcarbaminsäuremethylester.



   Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.



   Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise   rorM lni      gefutterten      Kanincften    Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa drei bis vier Stunden ein Maximum (etwa 30 bis   40 ovo    des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 335651 enthalten.



   Beispiel    N-CyclohexansulJonyl-N'-isobutyl-harnstoff   
18,5 g Cyclohexansulfonamid-natrium, 26,2 g N Isobutyl-carbaminsäuremethylester und 13,8 g Kaliumcarbonat (gemahlen) werden gut vermischt und im Ölbad 5 Stunden auf   130 C    erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man den Ansatz in Wasser auf und säuert das Filtrat an. Der Niederschlag wird in Ammoniak   (1: 20)    aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat wiederum angesäuert. Man saugt den ausgefallenen N-Cylohexan-sulfonyl-N'n-isobutyl-harnstoff ab und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 166 bis   1680 C.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel RSO2NHCONHRl, worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SQ-Nff2 mit Urethanen der Formel R,-NH-COORI umsetzt, wobei R2 für einen Kohlenwasserstoffrest steht.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten auf Temperaturen oberhalb 1000 C erhitzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganische Basen verwendet.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organische Basen verwendet.