CH338833A - Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouvelles     amines    dérivées de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de     nouvelles        amines    dérivées de la       phénothiazine.     



  Ces nouvelles     amines    ont pour formule     générale     
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    et comprennent les isomères     optiquement    actifs et  les     racémiques    correspondants.  



  Dans la formule ci-dessus, RI et     RZ    sont iden  tiques ou différents et représentent des atomes d'hy  drogène ou des radicaux alcoyle     renfermant    au maxi  mum 4 atomes de carbone ; en outre, le groupe  
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    peut représenter un radical hétérocyclique tel que       pyrrolidino,        pipéridino    ou     morpholino.     



  On sait que certaines     aminoalcoyl-10        phénothia-          zines    substituées en position (1) ou (3) du noyau de  la     phénothiazine    (numérotation de     Beilstein)    par des  atomes ou radicaux divers (et, en     particulier,    par  des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles ou       alcoyloxy,    aryles ou     aryloxy,        aralcoyles    ou     aralcoyl-          oxy)    possèdent des propriétés     potentialisatrices    des  analgésiques, des hypnotiques ou des anesthésiques,

      tandis que les dérivés correspondants non substitués  sur le noyau ne les possèdent qu'à un degré nota  blement plus faible. Ceci conduisait à penser que  les propriétés     potentialisatrices    des dérivés de la       phénothiazine    étaient liées à la présence de tels  substituants.  



  Il a maintenant été trouvé que, contrairement à  ce que laissaient prévoir les résultats antérieurs, les       amines    définies ci-dessus, comportant     une        chaîne     
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    possèdent ces propriétés     potentialisatrices    à un degré  très élevé. Ils présentent en outre, par rapport aux  produits antérieurement connus, l'avantage d'un rap  port plus favorable entre leurs propriétés     th6rapeu-          tiques    et leurs actions secondaires. Ces composés  possèdent également des propriétés     antihistaminiques     et spasmolytiques remarquables.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on opère une condensation     réductive    d'un  nitrile de     formule     
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    avec un composé de formule    
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    la réduction pouvant être effectuée au moyen d'hy  drogène en présence d'un catalyseur. L'amine ob  tenue peut être ensuite oxydée en     sulfoxyde    ou en       sulfone    correspondant, par exemple au moyen d'eau  oxygénée en     milieu    acétique, ou au moyen d'acide  nitrique.

   On peut, en outre, convertir l'amine obtenue  en sel d'addition d'acide, en sel d'ammonium quater  naire ou en composé d'addition, par exemple avec  la     chloro-8    ou la     bromo-8-théophylline.     



  Les isomères     optiquement        actifs    peuvent être pré  parés par     dédoublement    des racémiques correspon  dants ou en partant de composés     optiquement    actifs.  



  L'exemple suivant montre comment le procédé  de l'invention peut être mis en pratique. Sauf indi  cation spéciale, les     points    de     fusion    ont été déter  minés au bloc     Kofler.     



  <I>Exemple</I>  5,3 g de     (phénothiazinyl-10')-3        méthyl-2        propio-          nitrile    racémique fondant à 1040 sont dissous dans  300     cm3    de méthanol; on ajoute 10 g de     diméthyl-          amine        et        15        g        d'un        catalyseur    à     10        %        de        palladium     sur     sulfate    de baryum.

   On agite sous une pression  d'hydrogène d'environ 2 à 3 kg jusqu'à fin d'absorp  tion. On filtre le catalyseur, évapore le méthanol  et reprend le résidu par de l'éther. La solution  éthérée est extraite par de l'acide     chlorhydrique          dilué.    On     alcalinise    la couche aqueuse par de la  soude et extrait à l'éther l'huile qui se sépare. Par  évaporation de l'éther, on obtient la     (diméthylamino-          3'        méthyl-2'        propyl-l')-10        phénothiazine    dont le  chlorhydrate fond à 216-218.  



  L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut  être     convertie    en sel d'ammonium quaternaire en  procédant comme suit  5,96 g de     (diméthylamino-3'        méthyl-2'        propyl-          1')-10        phénothiazine    et 2,5     cm3    d'iodure d'éthyle  sont dissous dans 5     cm3    d'acétone. On laisse séjour  ner pendant 24 heures à température ordinaire; par  amorçage, la masse cristallise. On essore, lave à  l'acétone et à l'éther et sèche sous vide sulfurique.

    On obtient ainsi 7,9 g d'iodure de     [(phénothiazinyl-          10')-3        méthyl-2        propyl-1]        diméthyléthylammonium     fondant à 180-1900 (peu net).  



  L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut  être oxydée en procédant de la manière suivante  a) On dissout en agitant 19,35 g de     (diméthyl-          amino-3'        méthyl-2'        propyl-l')-10        phénothiazine     dans 120     em3    d'acide acétique     cristallisable    ; on  ajoute 1,5     cm3    d'acide sulfurique (d = 1,83), en  refroidissant vers 10-150.

      On introduit en l'espace d'une heure, en agi  tant et en maintenant la température intérieure  vers 150, un mélange de 30     cm3    d'acide acétique  cristallisable et de 6     cm3    d'eau oxygénée (à 38 g       H,O2    dans 100     cm3).     



  On laisse 16 heures à 200, puis on ajoute  200     em3    d'eau et, en refroidissant, 300     cm3    de  lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à réaction  fortement alcaline.  



  On agite avec 3 fois 100     cm3    d'acétate  d'éthyle. On concentre au bain-marie la solution  d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 100     cm3    d'éther  de pétrole. On obtient 19,7 g     d'oxy-9        (diméthyl-          amino-3'        méthyl-2'        propyl-l')-10        phénothiazine     fondant à 980.  



  Le     maléate    acide obtenu au sein de l'acétate  d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol  et d'éther fond à 1600.  



  b) On dissout en agitant 11,9 g de     (diméthyl-          amino-3'        méthyl-2'        propyl-l')-10        phénothiazine     dans 120     cm3    d'acide acétique cristallisable. On  ajoute 0,5     cm3    d'acide     sulfurique    pur (d = 1,83),  puis on coule en 20     minutes    un mélange de  10     cm3    d'acide acétique     cristallisable    avec 8,5     cm3     d'eau oxygénée (à 38g HO, dans 100     cm3).     



  La température monte de 25 à 350. On main  tient à 600 pendant 18 heures. On refroidit et  on ajoute 150     cm3    d'eau et en refroidissant  220     cm3    de lessive de soude (d = 1,33). On  épuise avec 3 fois 100     cm3    d'acétate d'éthyle.  On évapore le solvant au bain-marie et     recris-          tallise    dans 150     cm3    d'heptane.  



  On obtient 7,8 g de     dioxo-9,9        (diméthyl-          amino-3'        méthyl-2'        propyl-l')-10        phénothiazine     fondant à 1150.  



  Le chlorhydrate obtenu au sein de l'acétate  d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol  et     d'isopropanol    présente un point de fusion de  2500.  



  En procédant de la même manière que dans  l'exemple ci-dessus, on obtient  - Le     (phénothiazinyl-10')-3        méthyl-2        pyrro-          lidino-1    propane dont     l'oxalate    fond à 1880.  - Le     (phénothiazinyl-10')-3        méthyl-2        diméthyl-          amino-1    propane lévogyre dont le     maléate     fond à 174-1750 et présente un pouvoir rota  toire [a] D = -12,50 (C = 4,0 méthanol).  



  Par oxydation du composé     précédent,    on a le       (dioxo-9',9'        phénothiazinyl-10')-3        méthyl-2        diméthyl-          amino-1    propane lévogyre [a] D =-17,60 (C = 5,6  chloroforme) dont le     fumarate    fond à 1950.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouvelles amines, racémiques ou optiquement actives, répondant à la EMI0003.0002 formule <SEP> : <SEP> S <tb> <B>0(</B> <SEP> \II <SEP> v <tb> /\% <tb> N <tb> I <SEP> Ri <tb> CH2- <SEP> <B>CH</B> <SEP> -CH2 R2 <tb> CHs dans laquelle Rl et R., qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles comportant au plus 4 atomes EMI0003.0004 de <SEP> carbone, <SEP> Ri <tb> -N <tb> R2 pouvant aussi représenter un radical hétérocyclique,

   caractérisé en ce que l'on opère une condensation réductive d'un nitrile de formule EMI0003.0007 avec un composé de formule EMI0003.0008 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on opère ladite condensation en présence d'hydrogène et d'un catalyseur. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde supplémentairement l'atome de soufre de l'amine obtenue en sulfoxyde ou en sulfone. 3.

   Procédé selon la revendication, de préparation d'amines optiquement actives, caractérisé en ce que le nitrile de départ est optiquement actif. 4. Procédé selon la revendication, de préparation d'amines optiquement actives, caractérisé en ce que l'on dédouble l'amine racémique obtenue en ses isomères optiquement actifs.