CH344411A

CH344411A - Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine

Info

Publication number: CH344411A
Authority: CH
Inventors: Michel Jacob Robert; Georges Robert Jacques
Original assignee: Rhone Poulenc Chemicals
Priority date: 1955-11-15
Filing date: 1955-11-15
Publication date: 1960-02-15

Description


  Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouvelles amines dérivées de la       phénothiazine.     



  Ces nouvelles amines     racémiques,    ou     optiquement     actives, ont pour formule générale  
EMI0001.0005     
    Dans la formule ci-dessus, X représente un atome  de soufre ou un radical -     SO    - ou -     S02    -,     Rl    et     R2     sont identiques ou     différents    et représentent des ato  mes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle renfermant  au maximum 4 atomes de carbone ; en outre, le  groupe  
EMI0001.0011     
    peut représenter un radical hétérocyclique tel que       pyrrolidino,        pipéridino    ou     morpholino.     



  On sait que certaines     aminoalcoyl-10-phénothia-          zines    substituées en position (1) ou (3) du noyau de  la     phénothiazine    (numérotation de     Beilstein)    par des  atomes ou radicaux divers (et en particulier par des  atomes d'halogène, des radicaux alcoyles ou     alcoyl-          oxy,    aryles ou     aryloxy,        aralcoyles    ou     aralcoyloxy)     possèdent des propriétés     potentialisatrices    des analgé  siques, des hypnotiques ou des anesthésiques,

   tandis  que les dérivés correspondants non substitués sur le    noyau ne les possèdent qu'à un degré notablement  plus faible. Ceci conduisait à penser que les proprié  tés     potentialisatrices    des dérivés de la     phénothiazine     étaient liées à la présence de tels substituants.  



  Il a maintenant été trouvé que, contrairement à  ce que laissaient prévoir les résultats antérieurs,     les     amines définies ci-dessus, comportant un groupe  
EMI0001.0028     
    fixé sur l'atome' d'azote de la     phénothiazine,    pos  sèdent ces propriétés     potentialisatrices    à un degré .  très élevé. Elles présentent en outre, par rapport aux  produits antérieurement connus,     l'avantage    d'un rap  port plus favorable entre leurs propriétés     th6rapeu-          tiques    et leurs actions secondaires. Ces     composés    pos  sèdent également des propriétés antihistaminiques et       spasmolytiques    remarquables.

    



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on cyclise un composé de formule  
EMI0001.0036     
    dans laquelle Hal représente un atome d'halogène.  La     cyclisation    est effectuée de     préférence    dans un sol  vant du type des     amides    aliphatiques inférieures, en       présence    d'un agent de condensation alcalin tel qu'un      hydroxyde ou un carbonate, et, si on le désire, en       présence    d'un catalyseur tel que la poudre de cuivre.  



  Lorsque X représente un atome de soufre ou un  groupe -     SO    -, la cyclisation peut être suivie d'une  oxydation transformant X en groupe -     SO    - ou       -SO2-.    Cette oxydation peut être faite au moyen  d'eau     oxygénée    en milieu acétique ou au moyen  d'acide nitrique.  



  On peut en outre convertir l'amine obtenue en sel  d'addition d'acide, en sel d'ammonium quaternaire  ou en composé d'addition, par exemple avec la       chloro-8-    ou la     bromo-8-théophylline.     



  Les isomères     optiquement    actifs peuvent être pré  parés par dédoublement des racémiques     correspon-          dants    ou en partant de composés     optiquement    actifs.  



  L'exemple suivant montre comment le procédé de  l'invention peut être mis en pratique. Sauf indication  spéciale, les points de fusion ont été déterminés au  bloc     Kofler.     



  <I>Exemple</I>  On chauffe au reflux pendant 56 heures, en agi  tent, le mélange suivant       [(Diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)-          amino]-2'-bromo-2-diphénylsulfure    . . 14,5 g       Diméthylformamide    . . . . . . . . . . . . . . . . 130     cm3     Carbonate de potassium . . . . . . . . . . . . 8 g       Cuivre    en poudre . . . . . . . . . . .<B>.......</B> 0,7 g  Après refroidissement, on filtre l'insoluble miné  ral et verse le filtrat dans 350     cm3    d'eau ;

   on extrait  la base huileuse qui précipite, par deux fois 100     cm3     puis deux fois 50     cm3    d'éther, lave les extraits éthé  rés réunis par 50     cm3    d'eau, sèche sur sulfate de so  dium et distille l'éther au     bain-marie.     



  On obtient 12,5 g de     (phénothiazinyl-10')-3-          méthyl-2-dirnéthylamino-1-propane    brut que l'on pu  rifie par passage au tartrate neutre dans l'alcool  éthylique.  



  On recueille ainsi 4,05 g de tartrate neutre de       (phénothiazinyl-10')    - 3     -méthyl-2-diméthylamino-1-          propane    fondant à 162 - 1630.  



  Le     [(diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)-amino]-          2'-bromo-2-diphénylsulfure    est obtenu en chauffant  au reflux pendant une heure et demie, en agitant, le  mélange suivant       Bromo-2-amino-2'-diphénylsulfure    20 g  Xylène anhydre . . . . . . . . . . . . . . 125 -     cm3          Amidure    de sodium à 96     o/o    . . . . . . . .

   3,16 g  et en coulant en 25 minutes dans ce mélange     bouil-          lant        35        cm3        d'une        solution        xylénique    à     31        %        de        di-          méthylamino-3-méthyl-2-chloro-1-propane    ; on pour  suit le chauffage au reflux pendant 5 heures.  



  Après refroidissement on lave le mélange réac  tionnel par 50     cm3    d'eau et extrait la solution     xylé-          nique    par deux fois 75     cm3    d'acide chlorhydrique       normal    ; les extraits chlorhydriques réunis sont lavés  par 30     cm3    d'éther puis alcalinisés par 16     cm3    de  lessive de soude (d = 1,33).

   On extrait la base hui-         leuse    qui précipite par trois fois 50     cm3    d'éther, lave  les extraits éthérés réunis par 50     cm3    d'eau, les sè  che sur sulfate de sodium et distille l'éther au     bain-          marie.    Le résidu huileux est distillé sous vide.  



  On obtient ainsi 15,5 g de     [(diméthylamino-3"-          méthyl-    2"     -propyl)    -     amino]    -     2'-bromo-2-diphénylsul-          fure    bouillant entre 1790 et 1870 sous 0,25 mm de  mercure.  



  L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut  être convertie en sel d'ammonium quaternaire en  procédant comme suit  5,96 g de     (diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-          10-phénothiazine    et 2,5     cm3    d'iodure d'éthyle sont  dissous dans 5     cm3    d'acétone. On laisse     séjournerpen-          dant    24 heures à température ordinaire; par amor  çage, la masse cristallise.

   On essore, lave à     l'acétone     et à l'éther et sèche sous vide     sulfurique.    On ob  tient ainsi 7,9 g d'iodure de     [(phénothiazinyl-10')-3-          méthyl-2-propyl-1]-diméthyléthylammonium    fondant  à 180 -     190o    (peu net).  



  L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut  être oxydée en procédant de la manière suivante  a) On dissout en agitant 19,35 g de     (diméthyl-          amino-3'-méthyl-2'-propyl-1')-10-phénothiazine    dans  120     cm-'    d'acide acétique cristallisable ; on ajoute  1,5     cm3    d'acide sulfurique (d = 1,83), en refroidis  sant vers 10 -     15,1.     



  On coule en une heure, en agitant et en mainte  nant la température intérieure vers     15,1,    un mélange  de 30 cm' d'acide acétique cristallisable et de 6<I>ce</I>  d'eau oxygénée (à 38 g     H20.    dans 100 cm,).  



  On laisse 16 heures à     20,1,    puis on ajoute 200<I>ce</I>  d'eau et, en refroidissant, 300<I>ce</I> de lessive de soude  (d = 1,33) jusqu'à réaction fortement alcaline.  



  On agite avec 3 fois 100     cm3    d'acétate d'éthyle.  On concentre au bain-marie la solution d'acétate  d'éthyle, puis on ajoute 100     cm3    d'éther de pétrole.  On obtient 19,7 g     d'oxy-9-(diméthylamino-3'-méthyl-          2'-propyl-l')-10-phénothiazine    fondant à     98o.     



  Le     maléate    acide obtenu au sein de l'acétate  d'éthyle et     recristallisé    dans un mélange d'éthanol et  d'éther fond à 1600.  



  b) On dissout en agitant 11,9 g de     (diméthyl-          amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine    dans  120     cm3    d'acide acétique cristallisable. On ajoute  0,5     cm3    d'acide sulfurique pur (d = 1,83), puis on  coule en 20     minutes    un mélange de 10     cm3        d'acide     acétique cristallisable avec 8,5     cm3    d'eau oxygénée  (à 38 g     H202    dans 100     cm3).     



  La température monte de 25 à 350. On main  tient à 600 pendant 18 heures. On refroidit et on  ajoute 150     cm8    d'eau et en refroidissant 220     cm3    de  lessive de soude (d = 1,33). On épuise     avec    3 fois  100     cm3    d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant au  bain-marie et recristallise dans 150     cm3    d'heptane.      On obtient 7,8 g de     dioxy-9,9-(diméthylamino-3'-          méthyl-2'-propyl-l')-10-ph6nothiazine    fondant à     115o.     



  Le     chlorhydrate    obtenu au sein de l'acétate  d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et       d'isopropanol    présente un point de fusion de 2500.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de nouvelles amines, ra cémiques, ou optiquement actives, répondant à la for mule EMI0003.0007 dans laquelle X représente un atome de soufre ou un radical - SO - ou - SO2 -, Rl et R, , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles comportant au plus 4 atomes de carbone, EMI0003.0012 pouvant aussi représenter un radical hétérocyclique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de for mule EMI0003.0014 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde supplémentairement l'amine obte nue, dans laquelle X désigne un atome de soufre ou un radical SO, pour la transformer en amine corres pondante, dans laquelle X représente un groupe - SO - ou - SO, -. 2. Procédé selon la revendication, de préparation d'amines optiquement actives, caractérisé en ce que le composé de départ est optiquement actif. 3.

Procédé selon la revendication, de préparation d'amines optiquement actives, caractérisé en ce que l'on dédouble l'amine racémique obtenue en ses iso mères optiquement actifs.