Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolderivates Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolderivates, des 5-Hydroxy-isotryptophans der Formel
EMI0001.0005
welches wertvolle neurophysiologische Eigenschaf ten besitzt.
Dieses Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 5-Benzyloxy-indol-2-car- bonsäuredialkylamid mit einem Alkalimetall-Erd- alkalimetall-hydrid zum 2-Dialkylaminomethyl-5- benzyloxy-indol reduziert, dieses mit einem nieder molekularen Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat qua- terniert,
das erhaltene 2-Trialkylammoniomethyl-5- benzyloxy-indol-halogenid oder -alkylsulfat mit einem Acylamino-malonsäure-dialkylester durch Erwärmen mit Natrium in einem niedermolekularen Alkanol kondensiert, mindestens eine Estergruppe des ge bildeten 5-Benzyloxy-a-acylamino-a-carbalkoxy-indol- (2)-propionsäure-alkylesters unter Erhaltung der Acylaminogruppe hydrolysiert,
hierauf decarboxyliert und in beliebiger Reihenfolge die Acylaminogruppe und die allenfalls noch vorhandene Alkylestergruppe hydrolysiert und zur Bildung der freien OH-Gruppe in 5-Stellung mit einem Mol katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.
Als 5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäuredialkylamid kann man beispielsweise das durch Umsetzung des Säurechlorids mit Dimethylamin erhältliche Dimethyl- amid verwenden; die Reduktion des letzteren wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid ausge führt. Die Quaternisierung des so erhaltenen 5-Benzyl- oxy-isogramins erfolgt z. B. mit Methyljodid, wobei das Jodid des 2-Trimethylammoniomethyl-5-benzyl- oxy-indols erhalten wird. Dieses wird z.
B. mittels Na trium in Äthanol mit Formylamino-malonsäurediäthyl- ester kondensiert. Das Reaktionsgemisch wird zweck mässig mit Eis und verdünnter Essigsäure behandelt und sodann das Reaktionsprodukt ausgeäthert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält so direkt den 5-Benzyloxy-a-formylamino-indol-2- propionsäureäthylester. Die partielle Hydrolyse und die Decarboxylierung finden somit so bereits im Zuge der Kondensation und Aufarbeitung statt.
Der obige Ester wird vorzugsweise zuerst zum 5-Benzyloxy-iso- tryptophan hydrolysiert, z. B. durch Kochen mit ver dünnter Natronlauge, und erst hierauf die Hydro- genolyse, beispielsweise mittels Palladiumkohle in Äthanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, durchgeführt.
<I>Beispiel</I> n) Die 5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure F: 192 bis 1940 kann z. B. nach W. R. Böhme (Am. Soc. 75, 2502 [1953] dargestellt werden. 24,0 g dieser Säure werden in 600 cm3 abs. Benzol suspendiert und 25 cm3 reinstes Thionylchlorid zugegeben. Unter star kem Einleiten von N2 wird 2 Stunden unter Rück fluss gekocht und dann die Hälfte des Benzols ab destilliert.
Der mit Eis gekühlte Rückstand wird por- tionenweise mit benzolischer Dimethylaminlösung versetzt, bis eine alkalische Reaktion auf Lackmus be stehen bleibt.
Man lässt eine halbe Stunde im Eis stehen und versetzt dann mit 100 cms Wasser, um aus dem ausgefallenen Gemisch des gewünschten Di- methylamids und Dimethylaminhydrochlorids das letztere herauszulösen. Das zurückbleibende Di- methylamid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert aus abs. Alkohol um und erhält 5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure- dimethylamid vom Smp. 198-200 .
Das benzolisch- wässrige Filtrat wird abgetrennt, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man eine weitere Menge der gleichen Substanz erhält.
b) In 110 cm3 abs. Tetrahydrofuran werden 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid gelöst. Unter starkem Rüh ren wird eine Lösung von 5,0g 5-Benzyloxy-indol-2- carbonsäure-dimethylamid in 150 em3 Tetrahydro- furan zugetropft.
Nach dem Zutropfen hält man noch 6 Stunden bei 40 und zersetzt nach dem Abkühlen in Eis, vorerst mit wenig Äthylacetat und dann mit Wasser. Die wasserhaltige Tetrahydrofuranlösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äther auf genommen. Die Ätherlösung wird viermal mit je 20 cm-' 2-n-Essigsäure ausgezogen, die sauren Aus züge mit 4-n-Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgefallene Amin in Äther aufgenommen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt auf ein kleines Volumen ein.
Nach Zusatz von Pentan kristallisiert das 2-Dimethylaminomethyl-5-benzyloxy-indol aus. Smp. 80 .
c) 5,0 g der obigen Substanz werden in 15 em3 Äthylacetat warm gelöst und mit 2,5 g Methyljodid versetzt. Die Abscheidung des quaternären Salzes be ginnt sehr bald. Durch halbstünd=iges Sieden wird sie vervollständigt.
Man kühlt ab, saugt das aus gefallene Jodid des 2-Trimethyl-ammoniomethyl-5- benzyloxy-indols ab und wäscht es mit wenig Äthyl- acetat und etwas abs. Äther. Smp. 178-179 .
d) 8,44g = 2,,.'100 Mol des obigen Jodids und 4,06 g Formylaminomalonsäurediäthylester werden in 20 cm3 abs. Alkohol suspendiert. Bei 40 gibt man eine Lösung von 0,4 g Natrium in 10 cm3 abs. Ätha- nol langsam zu und hält 4 Stunden bei 70-72 unter starkem Rühren.
Die etwas trübe Lösung wird auf Eis und Essigsäure gegossen und zweimal gründlich ausgeäthert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und engt auf ein kleines Volumen ein, wobei Kristalli sation eintritt. Man saugt ab und wäscht mit wenig kaltem abs. Alkohol. Der 5-Benzyloxy-a-formyl- amino-indol-2-propionsäure-äthylester schmilzt bei 135-137 . Durch Einengen und Stehenlassen der Mutterlauge erhält man nochmals weitere Substanz vom gleichen Schmelzpunkt.
e) 2,34 g der oben beschriebenen Substanz werden in 15 cm3 2-n-Natronlauge 14 Stunden unter Rück fluss gekocht. Die fast klare Lösung wird mit 3 em3 Eisessig versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt.
Diese werden in 2 cm3 2-n-Natronlauge und 6 cm3 Wasser heiss gelöst, durch wenig Kohle filtriert und mit Eisessig auf pli 4 gestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und dann im Exsiccator getrocknet. Man kristallisiert aus 5 cm3 Eisessig um und erhält das 5-Benzyl-oxy-iso- tryptophan vom Smp. 227-229 (Zersetzung).
f) 1,15g 5-Benzyloxy-isotryptophan werden in 25 cm-' Wasser und 25 cms Äthanol gelöst und in Ge genwart von 0,7 g Palladiumkohle bei Raumtempera tur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge geschüttelt. Nach der Hydrierung gibt man 20 cm-' Wasser zu und erwärmt zum Sieden.
Man saugt heiss vom Katalysator ab und dampft die wäss- rig-alkoholische Lösung auf ein kleines Volumen ein (etwa 5 cm3), worauf beim Abkühlen das 5-Hydroxy- isotryptophan auskristallisiert. Smp.246-250 . Es gibt positive FeC13-Reaktion und violette Ninhydrin- reaktion.