CH342955A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Indolderivates - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines neuen     Indolderivates       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung eines neuen     Indolderiva-          tes,    des     2-(ss-Amino-äthyl)-5-hydroxy-indols    der  Formel  
EMI0001.0005     
    welches im folgenden als     Isoserotonin    bezeichnet  wird und wertvolle     neurophysiologische    Eigenschaf  ten besitzt.

   Dieses Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure-          dialkylamid    mit einem     Alkalimetall-Erdmetallhydrid     zum     2-Dialkylaminomethyl-5-benzyloxy-indol    redu  ziert, dieses mit einem     niedermolekularen        Alkylhalo-          genid    oder     Dialkylsulfat        quaterniert,    das erhaltene       2-Trialkyl-ammoniummethyl-5-benzyloxy-indol-halo-          genid    oder     -alkylsulfat    mit einem     Alkalimetallcyanid     umsetzt,

   das entstandene     5-Benzyloxy-indolyl-(2)-          acetonitril    zum     2-(ss-Amino-äthyl)-5-benzyloxyindol     reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff oder vor  zugsweise mit einem     Alkalimetall-Erdmetallhydrid,     und die     Aminoverbindung    durch     Hydrogenolyse    mit  tels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, gegebenen  falls im gleichen Arbeitsgang, in das     Isoserotonin     überführt.

   Aus letzterem können     gewünschtenfalls     mineralsaure Salze oder durch Zufügen von Schwe  felsäure,     Kreatinin    und Wasser und Kristallisieren  lassen in einem wasserlöslichen organischen Lösungs  mittel das     Doppelsalz    des     Isoserotonins    mit je einem       Mol    der vorgenannten drei weiteren Komponenten  hergestellt werden.  



  Als     5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure-dialkylamid     kann man beispielsweise das durch Umsetzung des    Säurechlorids mit     Dimethylamin    erhältliche     Dime-          thylamid    verwenden; die Reduktion des letzteren  wird vorzugsweise mit     Lithiumaluminiumhydrid    aus  geführt.

   Die     Quaternierung    des so erhaltenen     5-Ben-          zyloxyisogramins    erfolgt zum Beispiel mit     Methyl-          jodid,    wobei das     Jodid    des     2-Trimethyl-ammonium-          methyl-5-benzyloxy-indols    erhalten wird, das man  zum Beispiel mit Kalium- oder     Natriumcyanid    um  setzen kann.

   Zur Reduktion des so erhaltenen     5-Ben-          zyloxy-indolyl-(2)-acetonitrils    verwendet man vor  zugsweise wiederum     Lithiumaluminiumhydrid.    Zur       hydrogenolytischen    Spaltung kann man beispielsweise  auf das freie     2-(ss-Aminoäthyl)-5-benzyloxy-indol    in  alkoholischer Lösung Wasserstoff bei Raumtempera  tur und Atmosphärendruck in Gegenwart von     Palla-          diumkohle    einwirken lassen und das zunächst erhal  tene rohe     Isoserotonin    durch Zufügen von Chlorwas  serstoff in sein     Hydrochlorid    überführen.  



  Man kann aber auch in analoger Weise das  saure     Sulfat    des bei der Reduktion entstandenen 2  (ss-Amino-äthyl)-5-benzyl-öxy-indols     hydrogenolysie-          ren.    Beim     Abfiltrieren    des Katalysators und Ein  dampfen der     äthanolischen    Lösung bleibt in diesem  Fall das rohe, saure     Sulfat    des     Isoserotonins    zu  rück.  



  Die im Beispiel angeführten Temperaturen sind  in     Centigraden    angegeben.    <I>Beispiel</I>  a) Die     5-Benzyloxy-indol-carbonsäure    (F. 192  bis 194 ) kann zum Beispiel nach W. R. Böhme  [Am.     Soc.    75, 2502 (1953)] dargestellt werden.  24,0 g dieser Säure werden in 600     cm3        abs.    Ben  zol suspendiert und 25     cm3    reinstes     Thionylchlo-          rid    zugegeben.

   Unter starkem Einleiten von Stick  stoff wird 2 Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht      und dann die Hälfte des Benzols     abdestilliert.    Der  mit Eis gekühlte Rückstand wird     portionenweise          mit        benzolischer        Dimethylaminlösung    versetzt, bis  eine alkalische Reaktion auf Lackmus bestehen  bleibt. Man lässt eine halbe Stunde im Eis stehen  und versetzt dann mit<B>100</B>     cm3    Wasser, um aus  dem ausgefallenen Gemisch des gewünschten     Di-          methylamids    und     Dimethylaminhydrochlorids    das  letztere herauszulösen.

   Das zurückbleibende     Dime-          thylamid    wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen  und getrocknet. Man     kristallisiert    aus     abs.    Alkohol  um und     erhält        5-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure-          dimethylamid    vom     Smp.    198-200 . Das     benzolisch-          wässrige    Filtrat wird abgetrennt, die     Benzollösung     mit Wasser gewaschen,     getrocknet    und auf ein klei  nes Volumen eingeengt, wobei man eine weitere  Menge der gleichen Substanz erhält.  



  b) In 110     cm3        abs.        Tetrahydrofuran    werden 2,0 g       Lithiumaluminiumhydrid    gelöst. Unter starkem Rüh  ren wird eine Lösung von 5,0 g     5-Benzyloxy-indol-2-          carbonsäure-dimethylamid    in 150     cm3        Tetrahydro-          furan        zugetropft.    Nach dem     Zutropfen    hält man noch  6 Stunden bei 40  und zersetzt nach dem Abkühlen  in Eis, vorerst mit wenig     Äthylacetat    und dann     mit     Wasser.

   Die wasserhaltige     Tetrahydrofuranlösung     wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in  Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird viermal  mit je 20     cm3        2-n-Essigsäure    ausgezogen, die sauren  Auszüge mit     4n-Natronlauge    alkalisch gestellt und  das ausgefallene Amin in Äther     aufgenommen.    Man  trocknet über Natriumsulfat und engt auf ein kleines  Volumen ein. Nach Zusatz von     Pentan    kristallisiert  das     2-Dimethylaminomethyl-5-benzyloxy-indol    aus;       Smp.    80 .  



  c) 5,0g der obigen Substanz werden in 15     cm3          Äthylacetat    warm gelöst und mit 2,5 g     Methyljodid     versetzt. Die     Abscheidung    des     quaternären    Salzes  beginnt sehr bald. Durch halbstündiges Sieden wird  sie     vervollständigt.    Man kühlt ab, saugt das ausge  fallene     Jodid    des     2-Trimethyl-ammoniummethyl-5-          benzyl-oxy-indols    ab und wäscht es mit wenig     Athyl-          acetat    und etwas     abs.    Äther;     Smp.    178-179 .  



  d) 18 g des oben erhaltenen     Methojodids    und  18 g feingepulvertes     Kaliumcyanid    werden in 540     cm3     Methanol suspendiert und unter starkem Einleiten  von Stickstoff 15 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.  Man engt auf etwa 50     cm3    ein und     gibt    100     cm3     Wasser zu und saugt den ausgefallenen Niederschlag  ab. Nach dem Trocknen wird dieser aus Methanol  umkristallisiert, wobei man das     5-Benzyloxy-indolyl-          (2)-acetonitril    vom     Schmelzpunkt    180-l81  erhält.  



  e) 1,0 g des genannten     Nitrils    werden in eine       Soxhlethülse    eingefüllt und im Kolben des     Soxhlet-          apparates    1,0 g     LiA1H4    in 200     cm3    Äther 24 Stun  den unter     Rückfluss    gekocht. Nach dieser Zeit ist  alle Substanz aus der Hülse gelöst. Man kühlt mit  Eis ab und zersetzt die überschüssige     LiA1H4    Lösung  zuerst mit     Äthylacetat    und dann mit Wasser. Nach  Zugabe von 20     cm3    2-n.

   Natronlauge wird die äthe-         rische    Lösung abgetrennt, die wässerige Phase noch  mals     ausgeäthert    und die vereinigten Ätherlösungen  nach dem Waschen mit Wasser über     Kaliumcarbonat          (retrocknet.    Man destilliert den Äther ab und erhält  als Rückstand das     2-(,l-Amino-äthyl)-5-benzyloxy-          indol    vom Schmelzpunkt 150-151a.  



       f)    1,16 g der vorgenannten Verbindung werden  in 75     cm3        abs.    Alkohol gelöst und in Gegenwart  von 0,95 g     Palladium-Kohle    10 % bis zur Aufnahme  der berechneten Menge Wasserstoff bei Raumtem  peratur hydriert. Nach dem Absaugen des     Katalysa-          tors    wird der Alkohol im Vakuum auf die Hälfte ein  gedampft und bis zur schwach kongosauren Reaktion  mit     abs.    alkoholischer Salzsäure versetzt. Dann gibt  man bis zur     beginnenden    Trübung     abs.    Äther zu und  lässt im Eisschrank kristallisieren.

   Das auskristalli  sierte     Hydrochlorid    des     Isoserotinins        [2-(/3-Amino-          äthyl)-5-hydroxy-indol]    wird abgesaugt und aus     abs.          Alkohol-Äther-Gemisch    umkristallisiert;     Smp.    F. 190  bis 192 .  



  Gemäss einer andern Ausführungsweise der     Hy-          drogenolyse    werden 300 mg der nach e) erhaltenen  Verbindung in 25     cm3        abs.    Alkohol gelöst und unter  Kühlung mit 115 mg - 0,06     cm3    reinster     konz.     Schwefelsäure versetzt. In Gegenwart von 250 mg       10 /a.iger        Palladiumkohle    wird bis zur Aufnahme  der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man  saugt vom Katalysator ab und dampft das Lösungs  mittel im Vakuum ab.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-(ss-Amino- äthyl)-5-hydroxy-indol (Isoserotonin) der Formel EMI0002.0109 dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Benzyloxy-indol- 2-carbonsäure-dialkylamid mit einem Alkalimetall- Erdmetall-hydrid zum 2-Dialkylaminomethyl-5-ben- zyloxy-indol reduziert, dieses mit einem niedermole kularen Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat quater- niert,

   das erhaltene 2-Trialkylammoniummethyl-5- benzyloxy-indol-halogenid oder -alkylsulfat mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, das entstandene 5-Ben- zyloxy-indolyl-(2)-acetonitril zum 2-(ss-Amino-äthyl)- 5-benzyloxy-indol reduziert und die Aminoverbin- dung durch Hydrogenolyse mittels katalytisch akti viertem Wasserstoff in das Isoserotonin überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene 2-(ss-Amino- äthyl)-5-hydroxy-indol in ein mineralsaures Salz überführt.