CH342579A - Procédé de préparation de O-peptides - Google Patents
Procédé de préparation de O-peptidesInfo
- Publication number
- CH342579A CH342579A CH342579DA CH342579A CH 342579 A CH342579 A CH 342579A CH 342579D A CH342579D A CH 342579DA CH 342579 A CH342579 A CH 342579A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dibenzyl
- serine
- glycyl
- peptide
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 dibenzylamino residue Chemical group 0.000 claims description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- QDWVRVNMKUFQJL-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 QDWVRVNMKUFQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 claims description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- MIYOEFIPPDFVIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-aminoacetyl)oxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)OC(=O)CN MIYOEFIPPDFVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- TYVINYHMBRGUKE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-aminoacetyl)oxypropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC(N)C(=O)O TYVINYHMBRGUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IAZNHPFKDBPELM-PBHICJAKSA-N (2S,3R)-2-(dibenzylamino)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 IAZNHPFKDBPELM-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- WMBZZFNRBXHKQI-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)acetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(=O)Cl)CC1=CC=CC=C1 WMBZZFNRBXHKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCCAORFDUCOVNR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-aminoacetyl)oxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)OCC(N)C(O)=O UCCAORFDUCOVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- HZYKXMQABVBIRK-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(CC(=O)Cl)CC1=CC=CC=C1 HZYKXMQABVBIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IAVOOHAFSZKXIS-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(dibenzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN([C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IAVOOHAFSZKXIS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de 0-peptides La présente invention a pour objet un procédé de préparation de O-peptides de formule
EMI1.5
dans laquelle
EMI1.6
représentent chacun un reste - NH2, benzylamino, dibenzylamino, tritylamino ou acylamino dont le groupe acyle est dérivé d'un acide aminé ou d'un peptide substitué ou non, R3 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique, hydroxylé ou non,
EMI1.16
représente un groupe carboxyle libre ou estérifié par un alcool aliphatique inférieur, l'alcool benzylique ou l'alcool tritylique, ou engagé dans une liaison N- ou O-peptidique avec un acide aminé ou un peptide substitué ou non, n, n' et n" sont chacun égaux à 0 ou à un nombre entier de 1 à 8.
On sait que la synthèse des 0-peptides procède par condensation de la fonction acide d'un amino- acide sur le groupement -OH d'un second hydroxy-amino-acide selon le schéma réactionnel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
R3 et R4 ayant les significations précitées,
EMI2.4
représentant un enchainement N-peptidique,
et
EMI2.7
représentant un enchaînement N- ou O-peptidique. Le caractère amphotère de l'amino-acide A et la présence sur l'hydroxy-amine-acide B d'une fonction aminée rend cette réaction directe pratiquement impossible. Il faut, d'une part, libérer le carboxyle de l'amino-acide A en bloquant partiellement ou intégralement sa fonction amine et, d'autre part, bloquer la fonction aminée de l'hydroxy-amino-acide B.
On peut également protéger le carboxyle de B en vue de conférer une plus grande réactivité à l'hydroxyle et d'améliorer les- solubilités. Cette dernière protection du carboxyle est très avantageusement réalisée sous forme d'ester benzylique de B.
Or, la titulaire a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer les 0-peptides par une méthode générale, facile à réaliser, ne faisant pas intervenir de réactifs coûteux et permettant, en outre, l'accès direct à des dérivés qui peuvent conduire d'emblée aux N,O- ou 0,0-peptides supérieurs.
Il est en effet possible de condenser sur ces dérivés un nouvel aminoacide ou peptide au niveau du groupement aminé provenant de A pour obtenir le N,O-peptide D, au niveau du groupement aminé issu de B pour préparer le N,O-peptide E ou encore au niveau du carboxyle provenant de B, afin d'aboutir aux N,O- ou 0,0-peptide F.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on condense un anhydride mixte ou un
<Desc/Clms Page number 3>
halogénure d'acide d'un aminoacide ou d'un peptide optiquement actif ou non de formule
EMI3.3
avec un hydroxy-amino-acide ou un peptide hydr- oxylé optiquement actif ou non de formule
EMI3.8
représentent chacun un reste benzylanvno, dibenzyl- amino, tritylamino ou acylamino dont le groupe acyle est dérivé d'un acide aminé ou d'un peptide substitué ou non, R3 et R,
4 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique, hydroxylé ou non,
EMI3.20
représente un groupe carboxyle libre ou estérifié par un alcool aliphatique inférieur, l'alcool benzylique ou tritylique, ou engagé dans une liaison N- ou O- peptidique avec un acide aminé ou un peptide substitué ou non, et n, ri et n" sont chacun égaux à O ou à un nombre entier de 1 à 8.
Les réactions que comporte le procédé selon l'invention ne faisant pas intervenir de racémisation, il est évidemment possible, au départ d'amino-acides ou peptides optiquement actifs, de réaliser la synthèse d'O-peptides optiquement actifs qui possèdent une activité physiologique propre ou conduisent à des dérivés d'importance thérapeutique extrême. Ainsi, au départ de 1'0-glycyl-L-sérine (formule IX du schéma II annexé), on peut préparer l'azasérine, substance récemment décrite, inhibitrice de tumeurs [Am. Soc., 76, 2878-2891 (1954)].
Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on emploie donc un halogénure d'acide ou un anhydride mixte d'un aminoacide ou d'un peptide dont la ou les fonctions aminées sont mono- benzylées, dibenzylées, tritylées ou acylées et un hydroxy-amino-acide ou hydroxy-peptide dont la ou les fonctions aminées sont monobenzylées, dibenzy- lées, tritylées ou acylées et dont le carboxyle est libre,
estérifié ou salifié. Ces matières premières ex- cellent par leur facilité de préparation et leur grande tendance à la cristallisation; elles sont parfaitement solubles en solvants organiques polaires ou non dans les conditions de leur utilisation.
Après isolement de 1'0-peptide N-substitué formé dans le procédé suivant l'invention, on peut débloquer les diverses fonctions aminées. On peut encore libérer sélectivement une seule ou plusieurs d'entre elles. Ce déblocage partiel se fait surtout avantageusement dans le cas des dérivés benzyl-tritylés, en mettant à profit l'instabilité du reste trityle en milieu acide. Les produits obtenus par déblocage partiel peuvent servir de composés de départ pour des condensations ultérieures avec d'autres aminoacides ou peptides suivant le schéma I.
L'O-peptide N-substitué, isolé après la condensation, peut, après transformation de son groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié, en halogénure d'acide ou anhydride mixte, être amené à réagir sur la fonction hydroxylée ou aminée d'un aminoacide ou peptide convenablement substitué et donne ainsi naissance aux 0,N-peptides D et E ou 0,0-peptides F.
La condensation de l'halogénure d'acide ou de l'anhydride mixte d'un aminoacide ou peptide monobenzylé, dibenzylé ou tritylé sur l'hydroxyle libre d'un second aminoacide ou peptide mono- benzylé, dibenzylé, tritylé ou acylé, s'effectue convenablement dans un solvant organique anhydre tel que le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou encore le diméthylformamide. Ainsi, dans le cas d'un anhydride mixte éthylcarbonique, il est recommandable d'opérer dans le solvant même qui a servi à la préparation de ce dernier.
La réaction s'effectue convenablement en présence d'un agent de condensation basique, tel que la triéthylamine, à une température comprise entre -10 et -I- 500 C, de préférence voisine de -I- 300 C.
Pour isoler le produit de la réaction, on peut reprendre le mélange réactionnel dans un solvant non miscible à l'eau, effectuer un lavage acide pour éliminer l'excédent d'agent de condensation basique, laver à l'eau pour enlever l'acide, sécher et évaporer à sec sous vide. On obtient ainsi avec un rendement quantitatif l'O-peptide N-substitué, suffisamment pur pour la suite des opérations.
Si l'on a affaire à un milieu réactionnel miscible à l'eau, on peut simplement-procéder à l'isolement de 1'0-peptide N-subs- titu6 par addition d'eau, la précipitation étant immé- diate.
Si le 0-peptide obtenu dans la condensation est N-tritylé, on peut détrityler le produit brut de la condensation par un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse et en présence d'un solvant tel que l'acétone ou l'acide acétique à une température de préférence voisine de 200 C. La détri- tylation peut aussi s'effectuer simplement au reflux de l'acide acétique dilué.
On peut isoler le 0-peptide détritylé, suivant les méthodes classiques, après séparation du triphénylcarbinol. La débenzylation peut
<Desc/Clms Page number 4>
s'effectuer par hydrogénolyse en présence de charbon palladié. Il est à remarquer que cette dernière réaction, conduite à basse température, peut provoquer, comme on le sait, une monodébenzylation sélective, les dérivés N-dibenzylés conduisant aux composés N-monobenzylés correspondants.
Les dérivés obtenus selon le procédé de l'invention peuvent servir à la préparation de polypeptides supérieurs en chaîne droite ou cycliques, le déblocage sélectif d'un ou de plusieurs groupements actifs de la molécule visant à permettre la condensation d'un ou de plusieurs aminoacides ou peptides ou encore la cyclisation du polypeptide obtenu. La condensation sur l'hydroxyle de l'amino-acide B ou sur le peptide correspondant peut parfois conduire à de meilleurs rendements si ce dernier est utilisé à l'état d'ester ou de sel.
Les N-benzyl-amino-acides ou peptides utilisés sont obtenus selon le brevet suisse No 336838 ou les indications données dans l'article de L. Velluz et collaborateurs, paru dans Bull. Soc. Chim. France (1955) 201-204.
Les N-trityl-amino-acides ou peptides sont obtenus selon le brevet suisse N0338197. Ils trouvent ici leur première application dans la synthèse des 0-peptides.
Dans les exemples suivants, les chiffres romains se trouvant entre parenthèses se rapportent aux formules chimiques que l'on trouvera sur les schémas en annexe. Exemple 1 Préparation de la O-glycyl-DL-sérine (IX) par l'intermédiaire de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)- DL-N,N-dibenzyl-sérine (II) a) Action du chlorhydrate du chlorure de N,N-dibenzyl-glycyle sur la DL- N,N-dibenzyl-sérine On dissout 2,85 g de DL-N,N-dibenzyl-sérine préparée comme décrit dans l'article précité dans 30 cm3 de chloroforme contenant 2,
5 cm3 de tri- éthylamine. On refroidit à 01, C et ajoute progressivement 1,6 g de chlorhydrate de chlorure de N,N- dibenzyl-glycyle préparé comme décrit dans le brevet suisse No 331208, puis 2,5 cm3 de triéthylamine et, à nouveau, 1,6 g de chlorhydrate de chlorure de N,N-dibenzyl-glycyle. Après retour à la température ambiante, on agite 15 minutes, lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique 5 N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi le chlorhydrate brut de la O-(N,N-dibenzyl- glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-sérine avec un rendement quantitatif. Ce produit est amorphe. b) Dihydrogénolyse du chlorhydrate de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL- N,N-dibenzyl-sérine On dissout 10 g de chlorhydrate de la O-(N,N- dibenzyl - glycyl) - DL - N,N - dibenzyl - sérine dans 200 ce d'alcool à 75 0/0,
ajoute 3 g de charbon palladié à 10 % de palladium et hydrogène pendant 20 minutes à la température ambiante (absorption de 2 molécules d'hydrogène), on filtre, évapore à sec sous vide, reprend le résidu dans un peu d'eau chaude et obtient par addition d'acétone le chlor- hydrate cristallisé de la O-(N-benzyl-glycyl)-DL-N- benzyl-sérine (III) avec un rendement presque quantitatif, F = 195 - 205o C (sur bloc).
Analyse : C10H2304N2C1 = 378,8 Calculé C 60,2 % H 6,1 % O 16,9 % N 7,4 '1/o CI 9,3 % Trouvé C 60,0 % H 6,2 % O 16,8 % N 7,1 % Cl 9,0 0/0 c)
Tétrahydrogénolyse du chlorhydrate de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-N,N- dibenzyl-sérine On dissout 10 g de chlorhydrate de la O-(N,N- dibenzyl - glycyl) - DL - N,N - dibenzyl - sérine dans 200 cm3 d'alcool à 75 0/0, ajoute 3 g de charbon pal- ladié à 10 % de palladium, hydrogène pendant 20 minutes à la température ambiante (absorption de 2 molécules d'hydrogène)
puis pendant 45 minutes à la température de 50o C (absorption de 2 nouvelles molécules d'hydrogène). On filtre, concentre à petit volume sous vide et ajoute de l'alcool absolu jusqu'à trouble persistant. Le chlorhydrate de la O-glycyl- DL-sérine cristallise sous forme de petites aiguilles incolores qu'on obtient ainsi avec un rendement de 70 % par rapport à la DL-N,N-dibenzyl-sérine ini- tiale. Le produit est recristallisé par dissolution à froid dans 3 volumes d'eau et addition de 13 volumes d'alcool, F (tube capillaire) = 170 - 1750 C.
Il fournit une intense coloration violette avec la nin- hydrine et possède un spectre infrarouge identique à celui décrit (Am. Soc. 76, 2887 (1954)). Analyse: C5H1104N,,Cl = 198,6 Calculé C 30,2 % H 5,6 % O 32,2 % N 14,1 % Cl 17,8 0/0 Trouvé C 30,5 % H 5,9 % O 32,
1 % N 13,8 % Cl 17,3 0/0 Exemple 2 Action de l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N,N-dibenzyl-glycine sur la DL-N,N-dibenzyl-sérine On dissout à chaud 2,55 g de N,N-dibenzyl- glycine dans 30 cm3 de chloroforme contenant 2 cm-3 de triéthylamine, refroidit à - 100 C, introduit 1,1 em3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 30 minutes à 00 C.
On ajoute alors une solution de 2,85 g de DL-N,N-dibenzyl-sérine et de 1,5 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de chloroforme et laisse reposer une nuit à 30,, C. On lave
<Desc/Clms Page number 5>
à l'eau, à l'acide chlorhydrique 5 N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi le chlorhydrate de la O-(N,N- dibenzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-sérine identique au produit obtenu suivant l'exemple la et qui fournit par hydrogénolyse, comme décrit dans l'exemple 1 b et c, les chlorhydrates de la O-(N-benzyl-glycyl)- DL-N-benzyl-sérine, F = 195 - 2050 C (sur bloc), et de la O-glycyl-DLrsérine, F = 170 - 1750 C (en tube capillaire).
La preuve de la constitution du produit est aisément démontrée par le fait que la saponification alcaline du chlorhydrate de la O-(N,N-di- benzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-sérine par traitement de ce produit à l'ébullition de la potasse méthanoli- que, dilution par l'eau et acidification, conduit quantitativement à un mélange de N,N-dibenzyl-glycine et de DL-N,N-dibenzyl-sérine que l'on peut aisément séparer, le second des constituants étant soluble dans l'eau chaude alors que le premier ne l'est pas.
Exemple 3 Préparation de la O-glycyl-DL-sérine (IX) par l'intermédiaire de la O-(N-trityl-glycyl)- DL-N-trityl-sérine (IV) a) Action de l'anhydride mixte éthyl- carbonique de la N - trityl - glycine sur la DL-N-trityl-sérine On dissout à chaud 3,17 g de N-trityl-glycine dans 30 cm2 de chloroforme contenant 2 cm0 de triéthylamine, refroidit à -100C, introduit 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 45 minutes à 0 C.
On ajoute alors une solution de 3,5 g de DL-N-trityl-sérine et de 1,5 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de chloroforme et laisse reposer une nuit à 301) C. On lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique N, puis avec une solution saturée d'acétate de sodium et enfin à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi la O-(N-trityl-glycyl)-DL-N-trityl-sérine amorphe brute avec un rendement quantitatif.
La preuve de la constitution du produit est démontrée par le fait qu'il est aisément saponifié à l'ébullition de la potasse méthanolique pour fournir un mélange de N-trityl- glycine et de DL-N-trityl-sérine. b) Détritylation de la O-(N-trityl-glycyl)- DL-N-trityl-sérine (IV) On dissout 4 g de O-(N-trityl-glycyl)-DL-N-tri- tyl-sérine (IV) brute dans 10 cm2 d'acétone, ajoute à la solution 3 cmJ d'acide chlorhydrique 5 N et abandonne une nuit à la température ambiante.
On introduit 3 ce d'eau, chasse l'acétone sous vide et essore le triphénylcarbinol qui a cristallisé. On ajuste la solution aqueuse résultante à pH 3 par la triéthylamine, concentre sous vide et précipite par adjonction d'alcool le chlorhydrate d'O-glycyl-DL- sérine qu'on obtient ainsi après essorage avec un rendement de 75 1% par rapport à la DL-N-trityl- sérine mise initialement en jeu.
Le produit est en tous points identique au chlorhydrate d'O-glycyl- DL-sérine obtenu selon l'exemple 1c ; F = 170 - 1750 C (en tube capillaire).
c) Détritylation de la O-(N-trityl-glycyl)- DL-N-trityl-sérine (IV) On dissout 2 g de O-(N-trityl-glycyl)-DL-N-tri- tyl-sérine brute dans 4 cors d'acide acétique, ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et abandonne 30 minutes à la température ambiante. On dilue par 10 cm-' d'eau, essore le triphénylcarbinol et concentre la solution résultante sous vide à froid.
On ajuste à pH 3 par la triéthylamme et sépare, comme indiqué en b, 0,33 g (66 1% par rapport à la DL-N- trityl-sérine mise initialement en jeu) de chlorhydrate de O-glycyl-DL-sérine, F = 170 - 1750 C (en tube capillaire).
On peut également détrityler au reflux de l'acide acétique aqueux à 50 0/0 ; les rendements sont identiques. Exemple 4 Préparation de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)- DL-sérine (IV) par l'intermédiaire de la O-(N,N-dibenzyl- glycyl)-DL-N-trityl-sérine (V) a) Action de l'anhydride mixte éthyl- carbonique de la N,N - dibenzyl - glycine sur la DL-N-trityl-sérine On dissout à chaud 5,1 g de N,N-dibenzyl-gly- cine dans 60 ce de chloroforme contenant 4 cm3 de triéthylamine, refroidit à - 5o C, introduit 2,
1 cm3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 1 heure à 00 C. On ajoute alors une solution de 7 g de DL-N-trityl-sérine et de 3 crn3 de triéthylamine dans 60 cm3 de chloroforme, et laisse reposer une nuit à 300 C.
On lave à l'acide chlorhydrique N, à l'eau, puis avec une solution saturée d'acétate de sodium et enfin à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N-trityl-sérine amorphe brute avec un rendement quantitatif. \ b) Détritylation de la O-(N,N-dibenzyl- glycyl)-DL-N-trityl-sérine (V) On dissout 12g de O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL- N-trityl-sérine dans 30 cm3 d'acétone, ajoute à la solution 6 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et 6 em3 d'eau, puis agite pendant 1 heure.
On dilue par 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone sous vide et essore le triphényl-carbinol qui a cristallisé. Le filtrat aqueux est additionné d'une solution saturée d'acétate de sodium jusqu'à fin de précipitation. On es- sore, sèche à 60o C et obtient ainsi 5,5 g (80 % par rapport à la DL-N-trityl-sérine mise initialement en jeu) de O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-sérine, F = 170- 1720 (sur bloc).
Ce produit qui est nouveau se présente sous forme d'aiguilles incolores peu solubles dans l'eau, solubles dans l'alcool et l'acétone.
<Desc/Clms Page number 6>
Analyse: Ci9H2204N2 = 342,4 Calculé : C 66,7 % H 6,5'% N 8,2 0/0 Trouvé :
C 66,7 % H 6,6 % N 8,1 % La O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-sérine, hydrogé- nolysée dans les conditions décrites à l'exemple le, conduit au chlorhydrate de O - glycyl - DL - sérine, F =l70 - 1750 C (en tube capillaire) avec un re- dement de 80'%. Exemple 5 Préparation de la O-glycyl-DL-N,N-dibenzyl- sérine (VIII) par l'intermédiaire de la O-(N-trityl-glycyl)
- DL-N,N-dibenzyl-sérine (VII) a) Action de l'anhydride mixte éthyl- carbonique de la N - trityl - glycine sur la DL-N,N-dibenzyl-sérine On dissout à chaud 3,17 g de N-trityl-glycine dans 30 cm3 de chloroforme renfermant 2 cm3 de triéthylamine, refroidit à - 10o C, introduit 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 1 heure à On C.
On ajoute alors une solution de 2,85 g de DLN,N-dibenzyl-sérine et de 1,5 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de chloroforme et laisse reposer une nuit à 300 C. On lave à l'acide chlorhydrique N, à l'eau, puis avec une solution saturée d'acétate de sodium et enfin à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi la O-(N-trityl-glycyl)-DL N,N-dibenzyl-sérine amorphe brute avec un rendement quantitatif.
b) Détritylation de la O-(N-trityl-glycyl)- DL-N,N-dibenzyl-sérine (VII) On détrityle la O-(N-trityl-glycyl)-DL-N,N-di- benzyl sérine en suivant le mode opératoire indiqué à l'exemple 4b pour la détritylation de la O-(N,N- dibenzyl-glycyl)-DL-N-trityl-sérine et obtient, après purification par dissolution dans l'acide chlorhydrique N, neutralisation à pH 7, essorage et séchage, la O-glycyl-DLN,N-dibenzyl-sérine avec un rendement d'environ 40'0/() par rapport à la DL-N,
N- dibenzyl-sérine mise initialement en jeu. Le produit qui n'a pas encore été décrit se présente sous forme de feuillets incolores, F = 90 - 950 C, peu solubles dans l'eau et solubles dans l'alcool et l'acétone. Analyse: CI9H2204N2 = 342,4 Calculé : C 66,7 % H 6,5 % O 18,7'% N 8,2 % Trouvé :
C 66,9 % H 6,5 % O 18,4 % N 8,2'% La O-glycyl-DLN,N-dibenzyl-sérine, hydrogé- nolysés dans les conditions décrites à l'exemple le, conduit au chlorhydrate de O - glycyl - DL - sérine, F = 170 - 1751) C (en tube capillaire),
avec un ren- dement de 60 %. Exemple 6 Préparation de la O-glycyl-DL-thréonine (XII) par l'intermédiaire de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl- thréonine (X) a) Action du chlorhydrate du chlorure de N,N - dibenzyl - glycyle sur la DL-N,N-dibenzyl-thréonine On dissout 3 g de DL-N,N-dibenzyl-thréonine préparée comme décrit dans l'article précité de L.
Velluz et coll., dans 30 cm3 de chloroforme contenant 2,5 cm3 de triéthyl-amine. On refroidit à 0o C et ajoute 1,6 g de chlorhydrate de chlorure de N,N- dibenzyl-glycyle puis 2,5 em3 de triéthyl-amine et, à nouveau, 1,6 g de chlorhydrate du chlorure précité. Après retour à la température ambiante, on traite comme indiqué à l'exemple la pour obtenir le chlorhydrate brut amorphe de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)- DL - N,N - dibenzyl - thréonine avec un rendement quantitatif.
On prépare la base libre correspondante par traitement d'une solution chloroformique du chlorhydrate par une solution d'acétate de sodium, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation à sec sous vide.
Ce produit est amorphe. b) Hydrogénolyse de la O-(N,N-diberazyl- glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-thréonine (X) On hydrogénolyse, à température ambiante, 10 g de O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-thréo- nine dans 125 cm3 d'alcool à 80'% en présence de 3 g de charbon palladié à 10:
% de palladium et de 3,6 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et isole, selon le mode opératoire de l'exemple lb, le chlorhydrate de la O-(N-benzyl-glycyl)-DL-N-benzyl-thréonine (XI) avec un rendement de 80 %. Le produit qui est nou- veau se présente sous forme d'aiguilles incolores peu solubles dans l'eau, l'alcool, l'éther et l'acétone,
insolubles dans le benzène et le chloroforme, F = 195 - 2000 C sur bloc. Analyse: C20H2504N#)C1 = 392,9 Calculé C 61,1"/o 116,4% 016,3% N 7,1 % Cl 9,0 % Trouvé C 61,1 % H 6,6 % O 16,9 % N 6,9 % Cl 9,
2 0/0 On peut aussi hydrogénolyser à 45o C dans les conditions de l'exemple le pour obtenir le chlor- hydrate de la O-glycyl-DL-thréonine (XII) avec un rendement de 70 '% ; F (tube capillaire) = 170 - 175,1 C.
Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme d'aiguilles incolores solubles dans l'eau et insolubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Analyse: CGH1304N2Cl = 212,6 Calculé C 33,9 % H 6,2 % O 30,1 % N 13,2 % Cl 16,7 0/0 Trouvé C 33,9 % H 6,1 0/0 O 30,2'% N 12,8 % Cl 16,8 % Exemplg 7 Action de l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N,N-dibenzyl-glycine sur la DL-N,N-dibenzyl-thréonine On dissout 5,1 g de N,N-dibenzyl-glycine dans 60 cm3 de chloroforme contenant 4 cm3 de triéthyl- amine, refroidit à -100 C,
introduit 2,1 cm3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 45 minutes à Op C. On ajoute alors une solution de 6 g de DL- N,N-dibenzyl-thréonine et de 3 cm3 de triéthyl-amine dans 60 cm3 de chloroforme et laisse reposer une nuit à 300 C.
Après traitement comme indiqué à l'exemple 1d, on obtient le chlorhydrate brut amorphe de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl- thréonine (X) avec un rendement quantitatif. Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 6a et fournit par hydrogénolyse le chlorhydrate de la O-(N-benzyl-glycyl)-DL-N-benzyl-thréonine (XI), F = 195 - 200p C et le chlorhydrate de la O-glycyl- DL-thréonine (XII), F = 170 - 175p C.
Exemple 8 Préparation de la O-[D(+)-a-amino-butyrylj-D(-)- thréonine (XV) par l'intermédiaire de la O-[D(-f-)- N,N-dibenzyl-a-amino-butyrylj-D( )-N,N- dibenzyl-thréonine (XIII) a) Action de l'anhydride mixte éthylcarbonique de l'acide D(+)-N,N-dibenzyl-a-amino-buty- rique sur la D( )-N,N-dibenzyl-thréonine On dissout 2,83 g d'acide D(+)-N,N-dibenzyl- a-amino-butyrique [ ]20 = -I- 34,50 1 (c = 2 0/0, acide chlorhydrique 5 N) et -f- 970 1 (c = 2 0/0, méthanol),
préparé comme décrit dans le brevet suisse Np 336838, dans 30 cms de chloroforme contenant 2 cm3 de triéthyl-amine, refroidit à - 100 C, introduit 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle et abandonne 1 heure à Op C. On ajoute alors une solution de 3 g de D(-)-N,N-dibenzyl-thréonine, [a]20 = - 111 p 1 (c = 2 0/0, méthanol), préparée comme décrit dans le brevet suisse précité, et de 1,5 cm3 de triéthyl-amine dans 30 cm3 de chloroforme et laisse reposer une nuit à 300C.
On lave la solution résultante avec 10 #n3 d'acide chlorhydrique 5 N, à l'eau, avec une solution d'acétate de sodium jusqu'à neutralité, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi la O-[D(+)-N,N-dibenzyl-a-amino-butyryl]-D(-)- N,N-dibenzyl-thréonine brute amorphe avec un rendement quantitatif. b) Hydrogénolyse de la O-[D(-I-)-N,N- dibenzyl-a-amino-butyryl]-D(-)- dibenzyl-thréonine La O-[D(+)-N,N-dibenzyl-a-amino-butyryl]- D(-)-N,
N-dibenzyl-thréonine brute est mise en so- lution dans 110 cm3 d'alcool à 80 % et hydrog6no- lysée en présence d'acide chlorhydrique et de 2 g de charbon palladié à 10'% de palladium. On obtient, comme il a été décrit aux exemples 1 b, c et 4b, le chlorhydrate de la O-[D(+)-N-benzyl-a-amino-buty- ryl]-D(-)-N-benzyl-thréonine (XIV)
avec un ren- dement de 80 % et le chlorhydrate de la O-[D(+)- a-amino-butyryl]-D(-)-thréonine (XV) avec un rendement de 72 %. Ces deux produits n'ont pas encore été décrits. Le chlorhydrate de la O-[D(+)-a-amino- butyryl]-D(-)-thréonine (XV) fond à 2000 avec décomposition; [a120 = -I- 3p 0,50 (c = 10 0/0, acide chlorhydrique 10N).
Il se présente sous forme d'aiguilles incolores monohydratées, solubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool et insolubles dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme. Analyse : C8H1005N2C1 = 258,7 Calculé C 37,2 % H 7,4'% N 10,8 % Cl 13,7 % Trouvé C 37,4 % H 7,5 % N 10,7 % Cl 13,
5 0/0 Perte de poids à 1000 sous vide.
Calculé pour 1 molécule d'eau : 6,96 %. Trouvé : 7,0%. L'hydrqlyse du chlorhydrate de la O-[D(-I-)-a- amino-butyryl]-D(-)-thréonine au reflux de l'acide chlorhydrique 5 N confirme bien la structure du produit et l'absence de racémination au cours des opérations de la synthèse.
En effet, l' [a] D passe à - 14,4p en 2 heures, cette dernière valeur correspond bien à l' [a] D théorique du mélange équimoléculaire acide D(+)-amino-butyrique -D(-) thréo- nine, les constituants ayant respectivement un pouvoir rotatoire de -18p et -14p dans l'acide chlorhydrique 5 N.
(Dans ce qui précède, la configuration de la thréonine a été rattachée à celle du thréose, 1e produit naturel recevant donc la dénomination D(- .
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de 0-peptides racé- miques ou optiquement actifs, caractérisé en ce qu'on condense l'anhydride mixte ou un halogénure d'acide d'un aminoacide ou d'un peptide optique- ment actif ou non de formule EMI7.185 <Desc/Clms Page number 8> avec un hydroxy-amino-acide ou un peptide hydr- oxylé optiquement actif ou non de formule EMI8.5 représentent chacun un reste benzylamino, dibenzyl- amino,tritylamino ou acylamino dont le groupe acyle est dérivé d'un acide aminé ou d'un peptide substitué ou non, Rs et R,4 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, aralcoyle, aryle ou hétérocyclique, hydroxylé ou non, EMI8.19 représente un groupe carboxyle libre ou estérifié par un alcool aliphatique inférieur, l'alcool benzyli- que ou l'alcool tritylique,ou engagé dans une liaison N- ou O-peptidique avec un acide aminé ou un peptide substitué ou non, et n, n' et n" sont chacun égaux à 0 ou à un nombre entier de 1 à 8. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on débloque, au moins partiellement, les groupements aminés du produit de condensation, par hydrolyse et/ou hydrogénolyse. 2.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant organique anhydre tel que le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre -10 et + 500C, de préférence voisine de -I- 301) C, et en présence d'un agent de condensation, par exemple d'une base tertiaire telle que la triéthylamine. 3.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des composés de départ et N-tritylé et en ce qu'on détrityle l'O-peptide N-substitué par un hydracide dans l'acétone aqueuse, on chasse l'acétone par distillation, on élimine le triphénylcarbinol et l'on isole par cristallisation le 0-peptide détritylé. 4.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des composés de départ est N-tritylé et en ce qu'on détrityle 1'0-peptide N-substitué par un hydracide dans l'acide acétique, on dilue par un peu d'eau, on élimine le triphénylcarbinol et l'on isole par cristallisation le 0-peptide détritylé. 5.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des composés de départ est N-tritylé et en ce qu'on détrityle 1'0-peptide N-substitué au reflux de l'acide acétique dilué. 6.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que l'un des composés de départ est N-tritylé et l'autre N-benzylé et en ce qu'on hydrogénolyse le N-benzyl-O-peptide obtenu après détritylation, en, solution dans un solvant tel que l'alcool aqueux et en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, à une température comprise entre 20p C et la température de reflux en vue d'éliminer le reste benzyle. 7.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que l'un des composés de départ est N-tritylé et l'autre N,N-dibenzylé et en ce qu'on hydrogénolyse le 0-peptide N-di- benzylé obtenu après détritylation dans un solvant tel que l'alcool aqueux et en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié à une température comprise entre Op et 30p C en vue de l'obtention du 0-peptide N-monobenzylé correspondant. 8.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate du chlorure de N,N-dibenzyl-glycyle sur la DL-N,N-dibenzyl-sérine en vue de l'obtention du chlorhydrate de la O-(N,N-dibenzyl-gIycyl)-DL- N,N-dibenzyl-sérine qu'on hydrogénolyse en chlor- hydrate de O-(N-benzyl-glycyl)-DL-N-benzyl-sérine ou en chlorhydrate de O-glycyl-DL-sérine. 9.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N,N-di- benzyl-glycine sur la DL-N,N-dibenzyl-sérine en vue de l'obtention du chlorhydrate de la O-(N,N-di- benzyl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl-sérine. 10.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N-trityl-gly- eine sur la DL-N-trityl-sérine en vue de l'obtention de la O-(N-trityl-glycyl)-DL-N-trityl-sérine qu'on dé- trityle en chlorhydrate de O-glycyl-DL-sérine. 11.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N,N-di- benzyl-glycine sur la DL-N-trityl-sérine en vue de l'obtention de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N- trityl-sérine qu'on détrityle en O-(N,N-dibenzyl-gly- cyl)-DL-sérine qu'on isole et hydrogénolyse en chlor- hydrate de O-glycyl-DL-sérine. 12.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique de la N-trityl-gly- cine sur la DL-N,N-dibenzyl-sérine en vue de l'obtention de la O-(N-trityl-glycyl)-DL-N,N-dibenzyl- <Desc/Clms Page number 9> sérine qu'on détrityle en O-glycyl-DL-N,N-dibenzyl- sérine qu'on isole et hydrogénolyse en chlorhydrate de O-glycyl-DLrsérine. 13.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique ou le chlorure d'acide de la N,N-dibenzyl-glycine sur la DL-N,N- dibenzyl-thréonine en vue de l'obtention du chlor- hydrate de la O-(N,N-dibenzyl-glycyl)-DL-N,N-di- benzyl-thréonine qu'on isole et hydrogénolyse en chlorhydrate de O-glycyl-DL-thréonine. 14.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride mixte éthylcarbonique de l'acide D(-f-)- N,N-dibenzyl-a-aminobutyrique sur la D( )-N,N- dibenzyl-thréonine en vue de l'obtention de la O- [D(-I-)-N,N-dibenzyl-a-aminobutyryl]-D(-)-N,N-di- benzyl-thréonine qu'on isole et hydrogénolyse en chlorhydrate de O - [D(+) - a - aminobutyryl] - D(-)thréonine.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR342579X | 1955-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH342579A true CH342579A (fr) | 1959-11-30 |
Family
ID=8892007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH342579D CH342579A (fr) | 1955-02-04 | 1956-01-31 | Procédé de préparation de O-peptides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH342579A (fr) |
-
1956
- 1956-01-31 CH CH342579D patent/CH342579A/fr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| CH619463A5 (fr) | ||
| CH639369A5 (fr) | Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. | |
| EP0309324A1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| EP0022408A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'alpha-phényl 2-pyrrolidineméthanol et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| CH619935A5 (fr) | ||
| EP0303545B1 (fr) | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines | |
| CH342579A (fr) | Procédé de préparation de O-peptides | |
| FR2734822A1 (fr) | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| BE642084A (fr) | ||
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0288647B1 (fr) | Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés | |
| EP0837843B1 (fr) | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique | |
| CH641764A5 (fr) | Sels d'imidoesters et procede de synthese de 2-naphtalene-ethanimidamide n,n'-disubstitues a partir desdits sels. | |
| FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH627446A5 (fr) | Nouveaux derives de la benzamide. | |
| CH331208A (fr) | Procédé pour la préparation de N-benzyl- ou N,N-dibenzyl-peptides | |
| CH346890A (fr) | Procédé pour la préparation de N,N-dibenzyl-x-amino-acides | |
| FR2727681A1 (fr) | Procede de preparation de derives de pyrrolizine | |
| BE519972A (fr) | ||
| BE858897A (fr) | Esters phtalidyliques d'acides aryl-alcanoiques therapeutiquement actifs et procede pour leur preparation | |
| BE904064A (fr) | Nouveau procede de fabrication de derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines et de peptides. | |
| EP0237411A1 (fr) | (Pipéridino-3)propoxy - 5p.cymène, les dérivés acétyl, acétoxy et hydroxy dudit produit, les sels de ces produits un procédé de préparation desdits produits et les médicaments contenant au moins un de ces produits comme principe actif | |
| FR2460922A1 (fr) | Nouveaux acides 2-methoxy-4-nitro-5-alkylsulfonyl benzoiques, leur procedes de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese de medicaments |