CH342950A - Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamine - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamineInfo
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Description
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Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la cyclohexyl- amine répondant à la formule générale
EMI1.5
dans laquelle RI et R. sont des groupes alcoyle inférieurs, R.j représente un reste monovalent organique monocyclique, en particulier un reste phényle, 2- pyridyle, 2-thiényle et cyclohexyle,
le groupe amino étant situé dans la position méta ou para par rapport au groupement
EMI1.13
Le noyau desdits dérivés de formule I peut en outre être substitué par au plus trois groupes alcoyles inférieurs.
Les dérivés de la formule I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou d'ammonium quaternaire présentent des propriétés pharmacologiques et physiologiques remarquables, en particulier une action bloquante antispasmodique et parasympathique prononcée. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
EMI1.14
éventuellement substitué dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule RI , R, ont les significations indiquées ci-dessus, avec du phosgène pour former le dérivé de chlorure de benzoyle correspondant, en ce qu'on forme à partir de ce dernier un ester du dérivé d'acide benzoïque correspondant, en ce qu'on soumet cet ester à une hydrogénation pour former le dérivé cyclohexylique correspondant,
en ce qu'on fait réagir ce dernier avec un composé R3 MgHal, où RI a la signification donnée ci-dessus et Hal est un atome de brome ou d'iode, et en ce qu'on hydrolyse le complexe organomagné- sien obtenu.
Sont représentatifs des groupes Ri et R, les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
La dialcoylaniline de départ est traitée avec du phosgène de préférence en présence de chlorure d'aluminium; on obtient dans le mélange de réaction du chlorure de dialcoylaminobenzoyle. Plutôt que d'estérifier ce chlorure d'acide par l'addition d'un alcool, on préfère hydrolyser le mélange avec de l'eau, ce qui permet d'effectuer par entraînement à la vapeur une séparation facile des matières n'ayant pas réagi. Après
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isolement de l'acide dialcoylaminobenzoïque, l'estérification et la réduction en ester dialcoylaminocyclo- hexylcarboxylique correspondant peuvent se faire suivant l'une quelconque des méthodes conventionnelles.
On peut ainsi obtenir les esters méthylique, éthylique, propylique, etc., de l'acide dialcoylaminocyclohexyl- carboxylique.
La conversion de ces esters en composés de formule générale I s'effectue par réaction avec un orga- nomagnésien de formule R3 MgHal puis par hydrolyse du complexe formé.
On peut préparer les sels d'addition avec des acides des composés de formule générale I par un quelconque des moyens connus, comme par exemple celui qui consiste à faire barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers une solution éthérée de l'amine tertiaire ou en combinant des quantités équivalentes d'amine tertiaire et d'un acide choisi, comme l'acide maléique, tartrique, citrique, etc., dans une solution alcoolique et en concentrant en vue d'obtenir le sel cristallisé. On prépare commodément les sels d'ammonium quaternaire en chauffant l'amine tertiaire avec un halogénure approprié, avec ou sans solvant.
Lorsqu'on désire préparer des alcoyl-sulfates d'ammonium quaternaire, il s'avère que l'emploi d'alcoyl-esters d'acide sulfurique est utile ; par exemple, le chauffage de l'amine tertiaire avec un équivalent de di- méthyl-sulfate en solution benzénique, aboutit à la formation du méthosulfate d'ammonium quartenaire correspondant. En chauffant un iodure d'ammonium quaternaire en solution méthanolique avec un léger excès de bromure ou de chlorure d'argent, on peut effectuer avec facilité la transformation de l'iodure en l'autre halogénure.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Diphényl-diéthylaminocyclohexyl-carbinol On traite 250 g de diéthylaniline avec,300 g de phosgène à 50 C en présence d'une pâte de chlorure d'aluminium. Après 2 heures de chauffage à 600 C on obtient dans le mélange de réaction du chlorure de diéthylaminobenzoyle. Pour hydrolyser on ajoute 1 litre d'eau, rend alcalin le mélange, ce qui permet d'effectuer par entraînement à la vapéur une séparation facile des matières n'ayant pas réagi.
Après isolement de l'acide diéthylaminobenzoïque on procède à l'estérification. Pour l'estérification du produit ainsi obtenu, 64 grammes d'acide diéthyl- aminobenzoïque sont mélangés avec 1 litre d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. On agite pendant 8 heures, concentre le mélange, ajoute de l'eau, rend alcalin et extrait le produit avec du chloroforme. Après la réduction suivant l'une quelconque des méthodes conventionnelles, on traite le diéthylamino- cyclohexyl-carboxylate d'éthyle avec du bromure de phényl-magnésium dans de l'éther comme solvant pour la conversion de l'ester. Après hydrolyse du complexe formé, on aboutit au carbinol. .
Exemple 2 Diphényl-4-dimétlaylaminocyclohexyl-carbinol On ajoute une solution de 0,2 mole du diméthyl- aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, obtenu d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple 1, dans 50 cm-' d'éther absolu à une solution éthérée refroidie et bien agitée de bromure de phényl-magné- sium (0,8 mole) préparée de la manière conventionnelle. On laisse le mélange revenir à la température ordinaire et on poursuit l'agitation durant 6 nouvelles heures. On décompose alors le mélange de réaction avec une solution diluée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther.
On extrait soigneusement les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on rend alcaline la solution acide avec de l'ammoniaque. On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme que l'on lave alors avec de l'eau, que l'on sèche puis évapore sous vide jusqu'à obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu à partir d'hexane fournit le diphényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol, fondant à 150,5 - 151 Il C.
Exemple 3 a, a -dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol A une solution de bromure de thiényl-magnésium préparée à partir de 21,4 g de magnésium et 144 g de 2-bromothiophène, on ajoute 39,8 g de 4-diméthyl- aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle obtenu d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple 1. En opérant comme décrit à l'exemple 2, on obtient de l'a, a =dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbi- nol, fondant à 156 - 157 C après recristallisation à partir de benzène.
Exemple 4 lodométhylate d'a, a'-dithiényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol A une solution éthérée de 5 g du composé obtenu à l'exemple 3 on ajoute 10 cm3 d'iodure de méthyle et on refroidit le mélange à 0,5 C pendant une nuit. On filtre le sel quaternaire précipité et on le recris- tallise à partir d'un mélange éthanol absolu - éther absolu, ce qui donne l'iodométhylate d'a, c,' -dithiényl- 4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, fondant à 251- 252o C.
Exemple 5 a, ci -dithiényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol A une solution de bromure de thiényl-magnésium préparée à partir de 10,7 g de magnésium et de 72 g de 2-bromo-thiophène, on ajoute 19,9 g de 3-di- méthylaminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, préparé de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1.
En opérant comme à l'exemple 2, on obtient de l'a, (x -di- thiényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, fondant à 164 - 165 C après recristallisation à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole.
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Exemple 6 u, ca'-dithiényl-(4-méthyl-3-diméthylamino)- cyclohexyl-carbinol En faisant réagir du 4-méthyl-3-diméthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle préparé d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 1 avec du 2- bromothiophène suivant le processus décrit dans l'exemple 4, on obtient l'a, û -dithiényl-(4-méthyl-3- diméthylamino)-cyclohexyl-carbinol,
fondant à 160 - 161,5-, C après recristallisation à partir de méthanol. Exemple 7 Uic.vcloltexyl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol En faisant réagir 0,2 mole de 3-diméthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle, préparé d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 1, avec 0,8 mole de bromure de cyclohexylmagnésium suivant le processus de l'exemple 2, on obtient du dicyclohexyl- 3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, bouillant à 180- 185-, C/2 mm.
Exemple 8 p, p'-dichlorodiphényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol En remplaçant le bromure de phénylmagnésium par 0,8 mole de bromure de p-chlorophénylmagné- sium dans le processus décrit à l'exemple 2, on obtient du p, p'-dichlorodiphényl-4-diméthylaminocyclo- hexyl-carbinol, recristallisable à partir d'un mélange benzène-hexane.
Exemple 9 p, p'ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol En remplaçant le réactif de Grignard utilisé dans l'exemple 1 par une quantité équivalente de bromure de p-tolyl-magnésium, on obtient de manière analogue du p, p'-ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl- car- binol sous la forme d'un solide cristallin blanc re- cristallisable à partir d'hexane.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés nouveaux de la cyclohexylamine, de formule EMI3.38 éventuellement substitués dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule R, et R., sont des groupes alcoyle inférieurs, R3 re- présente un reste monovalent organique monocyclique, le groupe amino étant situé dans la position méta ou para par rapport au groupement EMI3.43 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule EMI3.44 éventuellement substitué dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule RI , R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec du phosgène pour former le dérivé de chlorure de benzoyle correspondant,en ce qu'on forme à partir de ce dernier un ester du dérivé d'acide benzoïque correspondant, en ce qu'on soumet cet ester à une hydrogénation pour former le dérivé cyclohexylique correspondant, en ce qu'on fait réagir ce dernier avec un composé R;j MgHal, où R3 a la signification donnée ci-dessus et -Hal est un atome de brome ou d'iode, et en ce qu'on hydrolyse le complexe organomagné- sien obtenu. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans la formule I R3 représente un groupe phényle. 2.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans la formule I R;3 représente un reste cyclohexyle. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans la formule I Rs représente. un reste 2-pyridyle. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans la formule I R,3 représente un reste 2-thiényle. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que, à partir dudit dérivé de chlorure de benzoyle, on prépare l'ester de formule EMI3.61 dans laquelle R,; est un radical hydrocarbure aliphatique ou aromatique. . <Desc/Clms Page number 4> 6.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans lesdites formules R3 représente un radical 2-thiényle, Rl et R2 sont des groupes méthyle, le noyau n'étant pas substitué. 7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans lesdites formules R2 représente un radical phényle, le noyau n'étant pas substitué. 8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans lesdites formules R3 représente un radical cyclohexyle, le noyau n'étant pas substitué. 9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans lesdites formules R3 représente un radical 2-pyridyle, le noyau n'étant pas substitué. 10.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que dans lesdites formules R3 représente un radical 2-thiényle, le noyau n'étant pas substitué. 11. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on transforme le carbinol de formule générale 1 en sel. 12. Procédé selon la sous-revendication 11, caractérisé en ce que le sel est un sel d'ammonium quaternaire.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US342950XA | 1953-12-18 | 1953-12-18 |
Publications (1)
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Family
ID=21875507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH342950D CH342950A (fr) | 1953-12-18 | 1954-12-14 | Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamine |
Country Status (1)
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|---|---|
| CH (1) | CH342950A (fr) |
-
1954
- 1954-12-14 CH CH342950D patent/CH342950A/fr unknown
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