CH353006A - Verfahren zur Herstellung von 3-niedermolekular-Alkoxy-19-nor-^2.5(10)-androstadien-17-on-Verbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     3-niedermolekular-          Alkoxy-19-nor-d        2,5        (10)_androstadien-17-on-Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver  fahren zur Herstellung von     3-niedermolekular-          Alkoxy-19        -nor-J2.5        (1o)        -androstadien-17-on-Verbin-          dungen,    insbesondere der entsprechenden     3-Methoxy-          Verbindung.     



       3-Methoxy-19-nor-d2.5        (io)-androstadien-17-on    ist  eine bekannte Zwischenverbindung, die leicht in das  wertvolle     progestationale    Hormon     44-19-nor-17-          Äthinyl    -     androsten    -     17ss    -     o1    - 3 - an     (19-nor-Äthinyl-          testosteron)    umgewandelt werden kann, wie es in  der amerikanischen Patentschrift Nr. 2 744 122 an  gegeben worden ist.

   Obgleich in dieser amerikani  schen Patentschrift ein Verfahren für die Herstellung  eines     19-nor-Äthinyltestosterons    offenbart worden  ist, so wurde gemäss vorliegender     Erfindung    jedoch  ein wirksameres Verfahren gefunden, nach welchem  als Ausgangsmaterial     Oestron    benutzt wird, und  dieses umfasst die Herstellung des neuen     17-Diacetals     des     Oestrons    mittels     Äthyl-orthoformiat,    die Um  wandlung des     Oestron-17-diacetals    in die entspre  chende     3-niedermolekulare        Alkoxy-Verbindung,

      die    Reduktion des aromatischen Systems im Ring A zu  einem Dien-System durch Reaktion mit einem Alkali  metall in     flüssigem    Ammoniak und schliesslich die  selektive Hydrolyse des neuen     17-Diacetals    des  3 -     niedermolekular    -     Alkoxy    - 19 -     nor-d        2.5        (io)-andro-          stadien-17-ons    zwecks Herstellung der bekannten  Zwischenverbindungen,     nämlich    der     3-niedermoleku-          laren        Alkoxy-Verbindungen    von     19-nor-42,

  5        cio>-          Androstadien-17-on.    Diese letzteren Verbindungen,  und insbesondere die     3-Methoxy-Verbindung,    kön  nen, wie bekannt, mit einer     17a-Äthinylgruppe    ver  sehen werden, i ndem sie mit Acetylen in Gegenwart  von     Kalium-t-amylat    umgesetzt werden, und sie  können dann der Wirkung einer verdünnten Säure  unterworfen werden, um die     Methoxylgruppe    bei C-3  zu     hydrolysieren    und gleichzeitig eine Verschiebung  der Doppelbindung zu bewirken,

   um das     d4-3-Keto-          system    von     19-nor-17-Athinyltestosteron    zu     bilden.     



  Die folgende Gleichung veranschaulicht das er  findungsgemässe Verfahren und die Herstellung der  vorstehend genannten neuen Zwischenverbindungen.    
EMI0002.0001     
    In der obigen Gleichung steht R für eine nieder  molekulare     Alkylgruppe.     



  Die     Durchführung    des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens wird im folgenden beispielsweise beschrie  ben:     Oestron    wird in einem organischen Lösungs  mittel, wie     abs.    Äthanol, suspendiert und mit       Äthylorthoformiat    behandelt. Es wird dann eine  kleine Menge     Mineralsäure,    wie Schwefelsäure, zu  gesetzt und das Gemisch     kurze    Zeit auf 40  C er  hitzt. Darauf wird weiteres     Äthylorthoformiat    zu  gesetzt und das Erhitzen eine kurze Zeit bei einer  etwas höheren Temperatur fortgesetzt, bis das ge  samte     Oestron    in Lösung gegangen ist.

   Die Lösung  wird dann abgekühlt, und es wird langsam ein Alkali,  wie     Kaliumhydroxyd,    und dann Wasser zugesetzt.  Die Lösung enthält nun das     Diacetal    des     Oestrons,     das ohne     Abscheidung    für die weitere Reaktion be  nutzt werden kann.  



  Zur Herstellung des entsprechenden     Methyl-          äthers    wird der Lösung tropfenweise     Dimethylsulfat     zusammen mit     Kaliumhydroxyd    oder einem andern  Alkali in     Perlform    zugesetzt, wobei der     pH-Wert     über 11 gehalten wird. Nach dem Zusatz des     Methyl-          sulfats    wird Wasser und eine weitere Menge Alkali  zugesetzt. Das Durchrühren wird dann eine kurze  Zeit     fortgesetzt,    um die Hydrolyse des überschüssigen       Methylsulfats    zu Ende zu führen.

   Das erhaltene kri  stalline Produkt wird     abfiltriert,    gewaschen und in  einem organischen Lösungsmittel, wie     Hexan,    das       Pyridin    enthält, gelöst und die Lösung     konzentriert.     Es wird ein Öl erhalten, das aus dem     17-Diacetal     des     Oestron-3-methyl-äthers    besteht, das ohne wei  tere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe be  nutzt oder unter Kühlung     aufbewahrt    werden kann.

    Für die Reduktion wird das 17     Diacetal    des Oestron-         3-methyläthers    in einem organischen Lösungsmittel,  wie      Dowanol    33 , (Markenprodukt), ein     Glykol-          monoäther,    gelöst und die Lösung auf eine wesentlich  unter Zimmertemperatur liegende Temperatur, wie  beispielsweise auf etwa 3  C, abgekühlt. Es wird  dann wasserfreies flüssiges Ammoniak und dann  ein     Alkalimetall    in kleinen Stücken, wie     Lithium-          metall,    zugesetzt. Die Reaktionslösung wird etwa  1 Stunde durchgerührt, worauf Wasser, das eine kleine  Menge     Hydrochinon    enthält, zugesetzt wird.

   Das Pro  dukt wird     abfiltriert    und beispielsweise mit Wasser,  das eine kleine Menge     Hydrochinon    enthält, neutral  gewaschen. Das erhaltene Produkt ist das     3-Methyl-          äther-17-diacetal    von     19-nor-J',5        (1 -Androstadien-          3ss-ol-17-on.    Das feuchte Produkt dieser Stufe wird  unter Rühren in einem organischen Lösungsmittel,  wie Benzol, gelöst. Es wird dann Äthylalkohol zu  gesetzt und die Temperatur der Lösung auf Zimmer  temperatur oder etwa 20  C eingestellt.

   Darauf wird  unter kräftigem Rühren gerade nur so viel Säure,  vorzugsweise eine verdünnte Mineralsäure, wie  Schwefelsäure, in Alkohol zugesetzt, dass eine leicht  saure Reaktion erzeugt wird, worauf man die Um  setzung sich eine kurze Zeit, wie beispielsweise 16  Sekunden bis zu 1 Minute fortsetzen lässt. Es wurde  gefunden, dass bei dieser kurzen     Hydrolysezeit,    die  durch den Zusatz einer Base, wie     Kaliumhydroxyd,     in Wasser und Alkohol beendet wird, eine quantita  tive selektive Hydrolyse der schützenden     Diacetal-          gruppierung    in Stellung 17 erfolgt, ohne dass die  Äthergruppe in der C     3-Stellung    beeinflusst wird.

    Das erhaltene Produkt besteht beispielsweise aus  dem 3     -Methoxy-19-nor-J2,5        (io _androstadien-17-on,     das nach bekannten Verfahren in     19-nor-Äthinyl-          testosteron    umgewandelt werden kann.      Das vorliegende Verfahren hat den wesentlichen  Vorteil, dass die Reduktion des aromatischen Systems  zu dem     d        2.5        (io)-Diensystem    unter dem Schutz der       Ketogruppe    in C     17-Stellung    in Form des     Diacetals          durchgeführt    wird.

   Auf diese Weise wird die Not  wendigkeit der Regenerierung dieser Gruppe durch  nachträgliche Oxydation vermieden, die praktisch  nur schwierig und mit Gefahr durchzuführen ist.  <I>Beispiel</I>  100 g vollkommen trockenes, in 400     cm3        abs.          Athanol    suspendiertes     Oestron    werden mit 100     cm3     wasserfreiem     Äthylorthoformiat    behandelt.

   Unter  leichtem Rühren wird dann 1     cmG    chemisch reine  Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch 33 Mi  nuten auf 40  C     erwärmt.    Es werden dann weitere  25     cm3        Äthylorthoformiat    zugesetzt und das Er  hitzen 20-30 Minuten auf 55  C     fortgesetzt,    bis das  gesamte     Oestron    in Lösung gegangen ist. Unter  äusserem Kühlen werden dann im Laufe von 15 Mi  nuten 50 g     Kaliumhydroxyd    in Schuppen- oder Perl  form zugesetzt, die Temperatur auf 10  C erniedrigt  und dann 400     ein-    Wasser zugesetzt.  



  Unter kräftigem Rühren werden dann gleichzei  tig a) 55     cm3        Dimethylsulfat    mit, einer Geschwin  digkeit von etwa 2-3 Tropfen/Sek. und b) Kalium  hydroxyd in     Perlform    in Mengen von jeweils 10 g  zugesetzt, so dass der     pH-Wert    unter 11 zu fallen  neigt. Nach dem Zusatz des gesamten     Methylsulfats     werden allmählich 400     cm3    Wasser zugesetzt und die  Menge     Kaliumhydroxyd    einschliesslich des bereits  zugesetzten auf 50 g erhöht. Das Durchrühren wird  weitere 30 Minuten fortgesetzt, um die Hydrolyse  des überschüssigen     Methylsulfats    zu Ende zu führen.

    Das kristalline Produkt wird     abfiltriert    (aus dem Fil  trat können etwa     501o    nicht umgesetztes     Oestron     durch Ansäuern zurückgewonnen werden), mit leicht  alkalischem Wasser gut ausgewaschen und dann  in 2 1     Hexan,    die 10     em3        Pyridin    enthielten, gelöst.  Das etwa vorhandene Wasser kann in einem Scheide  trichter abgetrennt werden. Die Lösung wird über  Natriumsulfat getrocknet und schnell bei der Tempe  ratur des Dampfbades     konzentriert.    Kurz vor Ende  wird die Temperatur erniedrigt und die Konzentra  tion unter verringertem Druck durchgeführt.

   Auf  diese Weise wird ein Öl im Gewicht von etwa 135 g  erhalten, das aus dem     17-Diacetal    des     Oestron-3-          methyläthers    besteht, das ohne weitere Reinigung in  der folgenden Verfahrensstufe benutzt werden kann.  Wenn die nächste Verfahrensmassnahme nicht sofort  durchgeführt wird, so empfiehlt es sich, das Produkt  in einem Kühlschrank     aufzubewahren.     



  <B>135</B> g des     17-Diacetals    des     Oestron-3-methyl-          äthers    werden in 4 1 wasserfreiem      Dowanol   <B>33 </B>  gelöst und die Lösung auf etwa 3  C abgekühlt. Unter  kräftigem Rühren unter wasserfreien Bedingungen  werden dann 6 1 wasserfreies flüssiges Ammoniak  und dann nach etwa 4-8 Minuten 100g     Lithium-          metall    in kleinen Stücken zugesetzt. Das Durch-    rühren wird 60 Minuten     fortgesetzt,    und es werden  dann 10 1 mit Eis versetztes destilliertes Wasser,  das 10/0o     Hydrochinon    enthält, zugesetzt.

   Das Pro  dukt wird     abfiltriert,    wobei dafür gesorgt wird, dass  es nicht trocken     in    den Trichter gelangt, und mit  einem grossen     LUberschuss    Wasser, das     10/0o        HYdro-          chinon    enthält, vollkommen     neutralgewaschen.    Auf  diese Weise werden 120 g des     3-Methyläther-17-d'i-          a.cetals    von     19-nor-d2.5        (io)-Androstadien-3ss-ol-17-on     erhalten.  



  Das feuchte Produkt wird unter leichtem Rühren  in 550     cm3        Benzol    gelöst, und, falls notwendig, wird  Wasser     zugesetzt,    so dass das Reaktionsgemisch ein  Gewicht von 900 g besitzt. Falls das Gemisch ein  höheres Gewicht besitzt, wird eine gewisse Menge  des Wassers durch Dekantieren     entfernt,    bis das ge  rannte Gewicht erreicht ist. Es werden dann 2 1       96%iger'        Alkohol        zugesetzt,        und        die        Temperatur     der Lösung wird auf 20  C eingestellt.

   Unter kräfti  gem Rühren wird eine Lösung von 4,4     eins    chemisch  reiner Schwefelsäure in 50     em3    Alkohol zugesetzt.  Nach 16 Sekunden wird eine Lösung von 15g     Ka-          liumhydroxyd    in 10     cm3    Wasser und 50     cm3        Alkohol     zugesetzt. Das Gemisch soll leicht     alkalisch    bleiben,  und mit dem Durchrühren wird dann aufgehört, um  eine Belüftung der Lösung zu vermeiden. Das Ge  misch wird dann unter verringertem Druck bei der       Dampfbadtemperatur    zur Trockne eingedampft, wo  bei ein Stickstoffstrom langsam durch die Lösung  geschickt wird.

   Nach der Beendigung     wird    der Stick  stoffstrom aufrechterhalten, bis das Produkt abge  kühlt ist, worauf das Produkt unter einer Stickstoff  atmosphäre gehalten wird, bis es für die folgende  Massnahme benutzt wird. Das so erhaltene     3-Meth-          oxy    -19 -     nor-d        z,5    (10) -     androstadien-17-on    hat einen       Schmelzpunkt    von 128-131  C,     aD        +    199 -

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-niedermoleku- lar-Alkoxy-19-nor-d 2.5 (io)-androstadien-17-on-Ver- bindungen, dadurch gekennzeichnet, dass durch Um satz von Oestron mit Äthylorthoformiat das 17-Di- acetal des Oestrons gebildet, das 17-Diacetaloestron in einen entsprechenden 3-niedermolekularen Alkoxy- äther umgewandelt,

   letzterer mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt und hierdurch das aromatische System im Ring A zu einem Diensystem reduziert und das 17-Diacetal von 3-niedermoleku- lar-Alkoxy-19-nor-d 2.5 (lo)-androstadien-17-on herge stellt und die Diacetalgruppe in C 17-Stellung durch eine Säurebehandlung selektiv hydrolysiert wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass durch Umsatz mit Dimethylsulfat der 3 Methyläther hergestellt und als Alkalimetall Lithium benutzt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die selektive Hydrolyse der Di- acetalgruppe des 3-nied6imolekular-Alkoxy-17-di- acetals von 19-nor-d z.5 (io>_Androstadien-3ss-ol-17-on durchgeführt wird, indem das Diacetal in einem Ge misch aus Benzol und Äthylalkohol gelöst, die Lö sung mit Schwefelsäure leicht angesäuert und das Gemisch nach einer Reaktionszeit von weniger als 1 Minute neutralisiert wird.