Procédé de préparation de nouvelles azaphénothiazines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles azaphénothiazines (les azaphénothiazines sont des phénothiazines dans lesquelles un chaînon - CH = est remplacé par un atome d'azote). Ces azaphénothiazines sont représentées par la formule suivante:
EMI1.1
dans laquelle:
EMI1.2
représente un radical orthophénylène dans lequel l'un des radicaux - CH = est remplacé par un atome d'azote et Q représente soit un radical -A-Z, Z représentant un radical diméthyl- ou diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-alcoyl-pipérazino ou morpholino et A représentant un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée comportant 2 à 6 atomes de carbone dont 2 au moins et 3 au plus en chaîne droite entre les deux atomes d'azote, soit un radical -A'-(Z)2, A' représentant le radical trivalent:
EMI1.3
dans lequel A', représente une liaison simple ou un radical - C,,H,,-, n étant égal à 1, 2 ou 3 et les atomes d'azote des radicaux Z et du radical azaphénothiazinyl pouvant être fixés indifféremment sur l'une quelconque des valences libres, le noyau azaphénothiazinique pouvant en outre être substitué, par exemple par un atome d'halogène.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on cyclise une phénylmercaptopyridine de formule:
EMI1.4
dans laquelle X et Y représentent l'un un atome d'halogène, l'autre un radical -NH-Q.
La cyclisation peut être effectuée par chauffage au sein d'un solvant anhydre, en présence d'un agent de condensation alcalin susceptible de fixer l'acide halohydrique mis en liberté, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium (de préférence en présence d'un catalyseur de déhalohydratation tel que la poudre de cuivre) ou un alcali caustique. Le solvant anhydre est choisi de préférence parmi les amides N-substituées d'acides gras ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, par exemple la diméthylformamide ou la N-méthylacé tamide ; la diméthylaniline peut également être utilisée comme milieu de réaction.
Les nouvelles azaphénothiazines possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire. Elles peuvent être selon le cas des potentialisateurs nerveux, des antihistaminiques, des antiparkinsoniens, des ganglioplégiques, des spasmolytiques, des antiémétiques, des anesthésiques locaux ou des produits antichoc .
Dans les exemples qui suivent, on utilise, pour indiquer la position de l'atome d'azote cyclique -N = de l'azaphénothiazine obtenue, une numéro tation identique à la numérotation Beilstein de la phénothiazine. Les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1 :
On dissout 9 g de (diméthylamino-3'-propyl) amino-3-(bromo-2'-phényl)-mercapto-4-pyridine dans 70cm3 de diméthylformamide, ajoute à la solution 5 g de carbonate de potassium et 0,5 g de cuivre en poudre et chauffe à reflux pendant 48 heures sous un léger courant d'azote. Après refroidissement, on sépare la partie insoluble par filtration, lave avec 20 cm3 de diméthylformamide et verse le filtrat dans 200 cm3 d'eau distillée. On extrait la base à l'éther, traite la solution au charbon décolorant, sèche sur sulfate de sodium et distille.
On recueille ainsi 5,6 g de (diméthylamino-3' propyl)-10-aza-3-phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune paille bouillant à 193-1950 sous 0,5 mm de mercure. Cette base donne:
Un oxalate, cristaux blancs fondant à 158-159 .
Un monopicrate, cristaux oranges fondant à 1660.
Un dipicrate, cristaux jaunes fondant à 238-2390.
La (diméthylamino - 3 '-propyl) - amino -3 (bromo2'-phényl)-mercapto-4-pyridine (bouillant à 207-2130 sous 0,5 mm de mercure) utilisée comme matière première peut être obtenue par condensation du diméthylamino-l-chloro-3-propane sur l'amino-3-(bro- mo-2'-phényl)-mercapto-4-pyridine en solution xylénique et en présence d'amidure de sodium.
Exemple 2:
On opère comme dans l'exemple 1, mais à partir de 9 g de (diméthylamino-2'-propyl)-amino-3-(bro- mo-2'-phényl)-mercapto-4-pyridine.
On obtient par rectification 5, 71 g de (diméthyl amino-2'-propyl)- I 0-aza-3 -phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune clair bouillant à 1921930 sous 0,5 mm de mercure. Cette base donne:
Un monochlorhydrate, cristaux jaune clair fon
dant à 178-1810.
Un monopicrate, cristaux jaunes fondant à 1750.
Un dipicrate, cristaux jaune clair fondant à 224
2260.
La (diméthylamino - 2'- propyl) - amino -3- (bromo- 2'-phényl)-mercapto-4-pyridine (bouillant à 198-202 sous 0,3 mm de mercure) utilisée comme matière première peut être obtenue par condensation du di méthylamino-l-chloro-2-propane sur l'amino-3 -(bro- mo-2'-phényl)-mercapto-4 pyridine en solution xylénique et en présence d'amidure de sodium.
Exemple 3:
En suivant le même mode opératoire mais à partir de 9 g de (diméthylamino-3'-propyl)-amino-3 (bromo-2'-chloro-4'-phényl)-mercapto-4-pyridine, 70 cm3 de diméthylformamide, 4,5 g de carbonate de potassium et 0,5 g de poudre de cuivre, on obtient 5g de (diméthylamino-3'-propyl)-10-chloro-6-aza-3- phénothiazine bouillant en majeure partie vers 2142160 sous 0,4 mm de mercure. Le dipicrate fond à 2200 et l'oxalate à 196-1970.
La (diméthylamino -3,- propyl) - amino - 3- (bromo2'-chloro-4'-phényl)-mercapto-4-pyridine (bouillant à 210-2150 sous 0,3 mm de mercure) utilisée comme matière première peut etre obtenue par condensation du diméthylamino-l-chloro-3-propane sur l'ami no -3 - (bromo -2'-chloro-4'-phényl) -mercapto-4 - pyridi- ne en solution xylénique et en présence d'amidure de sodium.
Exemple 4:
En opérant comme dans l'exemple 3, mais à partir de 9 g de (diméthylamino-2'-propyl)-amino-3- (bromo-2'-chloro-4'-phényl)-mercapto-4-pyridine, on obtient 4,96 g de (diméthylamino-2'-propyl)-l0-chlo- ro-6-aza-3-phénothiazine bouillant en majeure partie vers 215-2200 sous 0,7-0,8 mm de mercure.
Le dipicrate fond à 210-2120.
L'oxalate fond à 1830.
La (diméthylamino- 2'- propyl)- amino-3-(bromo- 2'-chloro-4'-phényl)-mercapto-4-pyridine (bouillant à 208-2110 sous 0,3 mm de mercure), utilisée comme matière première peut être obtenue par condensation du diméthylamino-l-chloro-2-propane sur l'amino-3 (bromo-2'- chloro-4'- phényl) - mercapto -4- pyridine en solution xylénique et en présence d'amidure de so dium.
Exemple 5:
On dissout 14,5 g de bromo-2'-phénylmercapto 2-(diméthylamino-3"-propyl- l")-amino-3 -pyridine dans 125 ml de diméthylformamide. On ajoute 8 g de carbonate de potassium et 0,65 g de poudre de cuivre et fait bouillir à reflux sous courant d'azote pendant 48 heures. L'azote entraîne le gaz carbonique formé.
On constate encore un dégagement de petites quantités de gaz carbonique après 36 heures. Mais plus rien après 48 heures. On refroidit, ajoute 2 g de noir décolorant, agite, filtre sur supercel et lave avec 25 ml de diméthylformamide. Le filtrant est ensuite versé dans 300 ml d'eau distillée. I1 se forme un précipité goudronneux. On effectue 6 extractions sucessives à l'éther avec d'abord 150 cm3 d'éther, puis les fois suivantes avec 100 cm3. Les extraits sont traités au noir, séchés sur sulfate de soude et filtrés. La solution jaune clair est évaporée au bain-marie. I1 reste 10 g de base brute que l'on rectifie sous vide.
On recueille ainsi 3,9 g de base pure distillant à 190-2000 sous une pression absolue de 0,1 - 0,14 mm de mercure. Cette base est identifiée comme étant la (diméthylamino-3'-propyl)-l O-aza-l -phénothiazine.
1,4 g de cette base, en solution dans 10 ml d'isopropanol, peuvent être transformés en dichlorhydrate par addition de 0,5 mi d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate obtenu a un point de fusion instantané de 150-1550.
La bromo-2'-phénylmercapto-2-(diméthylamino- 2"-propyl)-amino-3-pyridine de départ peut être obtenue par condensation de bromo-2'-phénylmercapto2-amino-3-pyridine et de diméthylamino-3-chloro-l- propane en présence d'amidure de sodium au sein de toluène.
Exemple 6:
On dissout 14, 7 g de bromo-2'-phénylmercapto 3-(diméthylamino-2"-propyl)-amino-4-pyridine dans 150 ml de diméthylformamide, ajoute 8,1 g de carbonate de potassium et 0,7 g de cuivre réduit, en poudre. On chauffe à reflux pendant 17 heures sous courant d'azote, puis on refroidit, filtre l'insoluble minéral, dilue avec 300 ml d'eau et extrait, d'abord avec 200 ml d'éther, puis avec 4 fois 150 ml d'éther.
Les extraits éthérés sont réunis, lavés par 200 mi d'eau, traités au noir décolorant et séchés sur sulfate de sodium. La solution claire obtenue est alors évaporée au bain-marie et on rectifie le résidu sous vide.
On obtient ainsi 7,4 g de base pure, distillant à 1900 sous 0,25 mm de mercure, qui est identifiée comme étant la (diméthylamino-2'-propyl-1')-l 0-aza-2-phé- nothiazine.
La bromo-2'-phénylmercapto-3-(diméthylamino- 2"-propyl)-amino-4-pyridine de départ peut être préparée par action de diméthylamino-l-chloro-2-pr pane sur la bromo-2'-phénylmercapto-3 -amino-4-py- ridine en présence d'amidure de sodium au sein de toluène. Il se produit une transposition en cours de condensation avec formation prédominante de bromo 2'- phénylmercapto -3- (diméthylamino-2"-propyl)-4pyridine.