CH345646A

CH345646A - Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Androstenreihe

Info

Publication number: CH345646A
Authority: CH
Inventors: Djerassi Carl; Rosenkranz George
Original assignee: American Syntex Inc
Priority date: 1951-11-22
Filing date: 1952-11-17
Publication date: 1960-04-15

Description

Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Androstenreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von J4-19-Nor-17a-äthynil-androsten- 17p-ol-3-on.

Im Anschluss an die Darstellung von 19-Nor- progesteron wurde gefunden, dass diese Verbindung eine noch stärkere progestatische Wirkung besitzt als das Progesteron selbst. Gemäss der vorliegenden Er findung können analog dem für die Darstellung von 19-Nor-progesteron angewendeten Verfahren auch Verbindungen der 19-Nor-androstenreihe, z. B. d 4- 19-Norandrosten-3,17-dion, erhalten werden.

Wenn man die 3-Ketogruppe dieser Verbindung, z: B. durch Bildung eines Enoläthers, schützt und den entstandenen 3-Enoläther mit geeigneten Reagenzien behandelt, kann man das 4 4-19-Nor-17a-äthynil- androsten-17ss-ol-3-on erhalten.

Diese Verbindung hat eine stärkere progestatische Wirkung als das homologe Äthyniltestosteron. Für die nach der Erfindung erhaltene Verbindung ist nachstehende Formel charakteristisch:
EMI0001.0019
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf einen nie deren Alkyläther eines östrons ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak einwirken lässt, das Reaktions produkt mit einer Mineralsäure hydrolysiert, mit Chromsäure oxydiert, um 44-19-Norandrosten-3,17- dion zu bilden,

einen 3-Enoläther des Dions darstellt, diesen Äther mit Acetylen in Gegenwart eines Alkali- alkoxyds zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung mit einer Mineralsäure hydrolysiert. Die ses Verfahren lässt sich durch die folgenden Formeln veranschaulichen.
EMI0002.0001
In der vorstehend aufgeführten Formel kann R eine niedere Alkylgruppe, z.

B: Methyl oder Äthyl, R1 entweder eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl und Äthyl, einen Benzylrest oder eine von den andern Gruppen darstellen, die in einem Enoläther erschei nen, wie er gewöhnlich bei der Darstellung der 3-Ketogruppe von Steroiden verwendet wird. Es können also statt der Alkyl- oder Benzyl-Enoläther auch Benzylthioenoläther oder andere Thioenoläther in dieser Reaktion Verwendung finden.

Zur Ausführung des Verfahrens gemäss der Er findung wird vorteilhaft wie folgt vorgegangen: Der niedere 3-Alkyläther, z. B. 3-Methoxyöstron, wird in einem Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem Dioxan, gelöst. Der mechanisch gerührten Lösung wird was serfreies flüssiges Ammoniak und ein Alkalimetall, z. B. Lithium oder Natrium, zugesetzt. Nach kurzem, z. B. einstündigem, Rühren wird Äthanol zugesetzt.

Wenn die Reaktion beendet ist und die Blaufärbung verschwunden ist, wird Wasser zugesetzt, das Am moniak im Dampfbad ausgetrieben und das Produkt mit 2 Liter Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit einem Lösungsmittel, z. B.. Äther, und Athyl- acetat und nachfolgendem Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird ein gelbes Öl erhalten, das in einem Lösungsmittel wie Methanol gelöst und eine Stunde mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, am Rückfluss gekocht wird.

Nach der Reinigung, Extraktion usw. wurde so ein gelbes Öl mit dem für 4 4-3-Ketone kennzeich- nenden ultravioletten Absorptionsmaximum erhal ten. Durch Zusatz von Chromsäure in essigsaurer Lösung zu der gerührten essigsauren Lösung des Öls bei einer unterhalb 20 liegenden Temperatur wird das Öl oxydiert und unter Reinigung das Oxydations- produkt (d4-19-Norandrosten-3,17-dion) abgeschie den.

Der Enoläther wird mittels Äthylorthoformiat ge bildet. Der Enoläther wird nach Lösung in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Äther, mit Acetylen in Gegenwart eines Alkalialkoxyds, z. B. der Kalium verbindung des tertiären Amylalkohols, zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wird mit einer Mi neralsäure hydrolysiert.

<I>Beispiel</I> 7,5 g 3-Methoxyöstron wurden in 750 cm3 was serfreiem Dioxan in einem dreihalsigen Kolben in einen mit Watte isolierten Kasten gebracht und unter Rühren 2 Liter wasserfreies flüssiges Ammoniak und 15 g Lithium in Drahtform zugegeben. Nach ein stündigem Rühren wurden 150 cm3 abs. Äthanol so rasch zugesetzt, dass kein Stossen erfolgte. Nach Ver schwinden der Blaufärbung wurden 500 cm3 Wasser in der gleichen Weise zugegeben.

Dann wurde das Ammoniak im Dampfbad ausgetrieben und das Pro dukt mit 2 Liter Wasser aufgenommen, mit Äther, danach mit Äthylacetat extrahiert, der gesamte Ex trakt neutral gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Es wurden 7,4 g eines gelblich gefärbten Öls ge wonnen, die in 400 cm3 Methanol gelöst und eine Stunde lang mit 150 cm3 4n Salzsäure am Rückfluss gekocht wurden. Das Gemisch wurde in eine Koch salzlösung gegossen, mit Athylacetat extrahiert, neu tral gewaschen, getrocknet und zur Trockne ein gedampft. Das so gewonnene gelbe Öl hatte das für d 4-3-Ketone kennzeichnende ultraviolette Absorp tionsmaximum bei 240,uit (log E 4,31).

Einer Lösung dieses Öls in Essigsäure wurde unter Rühren mit Einhaltung einer Temperatur unter 20 eine Lösung von 2,7 g Chromsäure in 20 cm3 Wasser und 100 cm3 Essigsäure zugesetzt. Nach 11/2stündigem Stehen wurden 50 cm3 Methanol zu gesetzt und das Gemisch im Vakuum (20 mm) ein geengt, der Rückstand mit Äther extrahiert, neutral gewaschen und zur Trockne verdampft. Der halb kristallinische Rückstand (7 g) wurde über Tonerde chromatographiert. Die Fraktionen ergaben nach dem Ausziehen mit Äther 3,2 g d 4-19-Nor-androsten- 3,17-dion vom Smp. 163-167 .

Bei Ersatz des Lithiums durch 15g Natrium wurde das gleiche Ergebnis erhalten.

Eine Lösung von 2 g d4-19-Norandrosten-3,17- dion und 0,4 g Pyridinchlorid in 50 cm3 thiophen- freiem Benzol wurde durch Destillation entwässert und nach Zusatz von 4 cm3 Alkohol abs. und 4 cm3 Äthylorthoformit 3 Stunden am Rückfluss gekocht.

5 em3 des Gemisches wurden dann destilliert, und nach Zusatz von weiteren 4 cm3 Athylorthoformiat wurde weitere 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen, gewaschen, ge trocknet und zur Trockne eingedampft. Der erst aus Hexan-Aceton und dann aus Äther kristallisierte Rückstand liefert das d 3.5-19-Nor-3-Äthoxy-andro- stadien-17-on vom Smp. l40-142 , [a]D - 83,05 , ultraviolettes Absorptionsmaxima bei<I>242</I> my (log E 4,4).

1 g metallisches Kalium wurde in 25 cm3 ter tiärem Amylalkohol durch Erhitzen unter Stickstoff gelöst, 1 g d 3.5-19-Nor-3-äthoxy-androstadien-17-on, gelöst in 25 cm3 wasserfreiem Toluol, zugesetzt und 15 Minuten lang Stickstoff durchgeleitet. Dann wurde sorgfältig getrocknetes und gereinigtes Acetylen 14 Stunden lang bei gewöhnlicher Temperatur durch die mechanisch gerührte Lösung geleitet.

Das Ge misch wurde dann in Wasser gegossen, mit verdünn ter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann zwecks Entfernung der organischen Lösungsmittel mit Dampf destilliert. Der Rückstand wurde filtriert, getrocknet und mehr mals aus Äthylacetat kristallisiert. Das so erhaltene d 4-19-Nor-17a-äthynil-androsten-17ss-ol-3-on schmolz bei 198-200 (im Schwefelsäurebad) 200-204 (Kofler), [a]D - 31,73, ultraviolettes Absorptions maximum bei 240 ,up. (log E 4,38).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Androstenreihe von der Formel EMI0003.0049 dadurch gekennzeichnet, dass man auf einen niederen Alkyläther eines Östrons ein Alkalimetall in flüs sigem Ammoniak einziehen lässt, das Reaktionspro dukt mit einer Mineralsäure hydrolysiert, mit Chrom säure oxydiert, um d 4-19-Norandrosten-3,17-dion zu bilden, einen 3-Enoläther des Dions darstellt,

diesen Äther mit Acetylen in Gegenwart eines Alkalialkoxyds zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung mit einer Mineralsäure hydrolysiert.