CH370070A - Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Androstenreihe - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Darstellung        einer        Verbindung    der     Androstenreihe       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung einer Verbindung der     An-          drostenreihe,    nämlich des     d4-19-Nor-17a-methyl-          androsten-17ss-ol-3-ons.     



  Im Zusammenhang mit der Darstellung     von,          19-Norprogesteron    wurde gefunden, dass diese Ver  bindung eine noch stärkere     progestatische    Wirkung  besitzt als das Progesteron selbst. Es zeigte sich nun,  dass nach dem für die Darstellung von     19-Nor-          progesteron    angewendeten Verfahren auch analoge    Verbindungen der     Androstenreihe,    z. B.     d4-19-Nor-          androsten-3,17-dion,    erhalten werden können.  



  Wenn man die     3-Ketogruppe    dieser Verbindung,  z. B. durch Bildung eines     Enoläthers,    schützt und  den entstandenen     3-Enoläther    mit geeigneten     Rea-          gentien    behandelt, kann man das d4-19     Nor-17a-          methyl-androsten-17ss-ol-3-on    erhalten. Diese Ver  bindung hat eine stärkere     androgene    Wirkung als.

    das homologe     Methyltestosteron.    Sie hat die Formel  
EMI0001.0027     
    Gegenstand des Patentes ist nun ein     Verfahren     zur Herstellung von einer Verbindung der     Andro-          stenreihe,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man  auf einen niederen     Alkyläther    eines     östrons    ein       Alkalimetall        in    flüssigem Ammoniak zur Einwirkung  bringt, das Reaktionsprodukt mit einer Säure     hydro-          lysiert,    mit Chromsäure oxydiert, um     d4-19-Nor-          androsten-3,17-dion    zu bilden,

   einen     3-Enol-äther       des     Dions    darstellt, diesen mit einem     Methylmagne-          siumhalogenid    zur Reaktion bringt und die ent  stehende Verbindung mit einer Mineralsäure zum       d4-19-Nor-17a-methylandrosten-17ss-ol-3-on        hydro-          lysiert.     



  Das erfindungsgemässe     Verfahren        kann    durch  das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wer  den:  
EMI0001.0048     
  
    O <SEP> O
<tb>  H3CJ <SEP> Reduktion <SEP> mit <SEP> H3 <SEP> C
<tb>  Alkalimetall <SEP> und
<tb>  Ammoniak <SEP> H
<tb>  Behandlung <SEP> mit
<tb>  Säure <SEP> und <SEP> Oxydation <SEP> /
<tb>  R0 <SEP> <B>0</B>       
EMI0002.0001     
  
    Enoläther  Bildung
<tb>  OH <SEP> O
<tb>  H3C <SEP> H3C <SEP> Il
<tb>  H <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> Methylmagnesium- <SEP> H <SEP> <U>i</U>
<tb>  halogenid, <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> Säure
<tb>  O <SEP> R10       In der vorstehend aufgeführten Formel bedeutet  R eine niedere     Alkylgruppe,    z. B.     Methyl    oder Äthyl,  und     R1    z.

   B. eine niedere     Alkylgruppe,    wie     Methyl     und     Äthyl,    einen     Benzylrest    oder eine von den an  dern Gruppen, die in     Enoläthern    vorkommen, wie  sie gewöhnlich bei der Darstellung der     3-Ketogruppe     von Steroiden verwendet werden. Es können also  statt der     Alkyl-    oder     Benzylenoläther    auch     Benzyl-          thioenoläther    oder andere     Thioenoläther    gebildet  werden.  



  Man geht zweckmässig wie folgt vor: Ein nie  derer 3     Alkyläther    eines     östrons,    z. B. die     3-Meth-          oxyverbindung,    wird in einem Lösungsmittel, z. B.  wasserfreiem     Dioxan,    gelöst. Der gerührten Lösung  wird wasserfreies flüssiges Ammoniak und ein Alkali  metall, z. B.     Lithium    oder Natrium, zugesetzt. Nach  kurzem, z. B. einstündigem Rühren- wird Äthanol       zugesetzt.    Wenn die Reaktion beendet ist und die  Blaufärbung verschwunden ist, wird Wasser zugesetzt,  das Ammoniak im     Dampfbad    ausgetrieben und das  Produkt     in    2 Litern Wasser aufgenommen.

   Nach       Extraktion    mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther,  und     Äthylacetat    und nachfolgendem Eindampfen  zur Trockne im Vakuum wird ein gelbes Öl erhalten,  das in einem Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst  und eine Stunde mit einer Mineralsäure, z. B. Salz  säure, am     Rückfluss    gekocht wird.  



  Nach     Reinigung,        Extraktion    usw. erhält man ein  gelbes Öl mit dem für     d4-3-Keto-steroide    kennzeich  nenden     Ultraviolett-Absorptionsmaximum.    Durch  Zusatz von Chromsäure     in    essigsaurer Lösung zu der       gerührten    essigsauren Lösung des Öls bei einer unter  halb 20  liegenden Temperatur wird das Öl oxydiert  und nach Reinigung des Oxydationsproduktes 44-19  Norand'rosten-3,17-dion erhalten.  



  Die     3-Ketogruppe    des     44-19-Norandrosten-3,17-          dions    wird nun für die weitere Verarbeitung durch  Umwandlung in einen     Enoläther    geschützt. Zum  Beispiel wird mit     Äthylorthoformiat    das     d3-5-19-          Nor    - 3 -     äthoxy    -     androstadien-17-on    gebildet. Wenn  dieser     Enoläther    dann nach Lösung in einem Lö  sungsmittel, wie wasserfreiem Äther, mit einem     Me-          thylmagnesiumhalogenid,    z.

   B. mit     Methylmagnesium-          bromid,        behandelt    und mit einer     Mineralsäure,    z. B.  Salzsäure, angesäuert wird, ergibt sich das neue       d4-19-Nor-17a-methyl-androsten-17ss-ol-3-on.       <I>Beispiel</I>  7,5 g des     3-Methyläthers    von     östron    wurden in  750     cm3    wasserfreiem     Dioxan    in einem     3halsigen     Kolben in einen mit Watte isolierten Kasten gelagert  und unter Rühren 2 Liter wasserfreien flüssigen  Ammoniaks und 15 g     Lithium    in Drahtform einge  bracht.

   Nach einstündigem Rühren wurden 150     cm3          abs.    Äthanol so rasch zugesetzt, dass kein Stossen  erfolgte. Nach Verschwinden der Blaufärbung wur  den 500     cm3    Wasser in der gleichen Weise zugege  ben. Dann wurde das Ammoniak im Dampfbad aus  getrieben und das Produkt in 2 Litern Wasser auf  genommen, mit Äther, danach mit     Äthylacetat    extra  hiert, der gesamte Extrakt     neutralgewaschen    und im  Vakuum zur Trockne eingedampft.  



  Es wurden 7,4 g eines gelblich gefärbten Öls ge  wonnen, die in     400        cm3    Methanol gelöst und eine  Stunde lang mit 150     cm3    4n Salzsäure am     Rückfluss     gekocht wurden. Das Gemisch wurde in eine Koch  salzlösung gegossen, mit     Äthylacetat    extrahiert, neu  tralgewaschen, getrocknet und zur Trockne einge  dampft. Das so gewonnene gelbe Öl hatte das für       44-3-Keto-steroide    kennzeichnende     Ultraviolett-Ab-          sorptionsmaximum    bei 240     mu    (log E = 4,31).  



  Der Lösung dieses Öls in Essigsäure wurde unter  Rühren mit Einhaltung einer Temperatur unter 20   eine Lösung von 2,7 g Chromsäure in 20     cm3     Wasser und<B>100</B>     cm3    Essigsäure zugesetzt. Nach       11/2stündigem    Stehen wurden 50     cm3    Methanol zu  gesetzt, das Gemisch im Vakuum (20 mm) einge  engt und der Rückstand mit Äther extrahiert, neu  tralgewaschen und zur Trockne verdampft. Der halb  kristallinische Rückstand (7 g) wurde über Tonerde       chromatographiert.    Die Fraktionen ergaben nach  dem Ausziehen mit Äther 3,2 g     -14-19-Nor-andro-          sten-3,17-dion    vom     Smp.    163-l67 .  



  Bei     Ersatz    des     Lithiums    durch 15g Natrium  wurde das gleiche Ergebnis erhalten.  



  Eine Lösung von 2 g     J4-19-Norandrosten-3,17-          dion    und 0,4 g     Pyridinhydrochlorid    in 50     cm3        thio-          phenfreiem    Benzol wurde durch Destillation ent  wässert und nach Zusatz von 4     cm3    Alkohol     abs.     und 4     cm3        Äthylorthoformiat    3 Stunden am Rück  fluss gekocht.

   5     cm3    des Gemisches wurden dann       destilliert    und nach Zusatz von weiteren 4     cm3          Äthylorthoformiat    wurde weitere 2 Stunden am           Rückfluss    erhitzt. Dann wurde im Vakuum zur  Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther  aufgenommen, gewaschen, getrocknet und zur  Trockne eingedampft.

   Der zuerst aus     Hexan-Aceton     und dann aus Äther     kristallisierte    Rückstand     liefert     das     d3#r,-19-Nor-3-äthoxy-androstadien-17-on    vom       Smp.    140-142 , WD = -83,05 ,     Ultraviolett-Ab-          sorptionsmaximum    bei 242 mit (log E = 4,4).  



  Eine Lösung von 1 g     43-5-19-Nor-3-äthoxy-          androstadien-17-on    in 10     cm3    wasserfreiem Äther  wurde     in    eine Lösung von 10 g     Methyhmagnesium-          bromid    in 25     cm3    wasserfreiem Äther eingetragen  und das Gemisch 2 Stunden am     Rückfluss    gekocht,  dann in Wasser gegossen, mit 50prozentiger Salz  säure auf     pH    1 angesäuert und dann eine     Stunde     sich selbst überlassen. Es wurde dann mit Äther  extrahiert,     neutralgewaschen,    getrocknet und zur  Trockne eingedampft.

   Nach mehreren Kristallisatio-         nen    aus     Äther-Hexan    ergab sich d4-19     Nor-17a-          methyl-androsten-17ss-ol-3-on    vom     Smp.    154-156 ,  WD =     +30,3,>,        Ultraviolett-Absorptionsmaximum     bei 240     mu        (log    E = 4,32).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Androstenreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man auf einen niederen Alkyläther eines östrons ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zur Einwirkung bringt, das Reaktionsprodukt mit einer Säure hydro- lysiert, mit Chromsäure oxydiert, um 44-19-Nor- androsten-3,17-dion zu bilden, einen 3 Enoläther des Dions darstellt,

   diesen mit einem Methyl- magnesiumhalogenid zur Reaktion bringt und die entstehende Verbindung mit einer Mineralsäure zum 44-19-Nor-17a-methyl-androsten-17ss-ol-3-on hydro- lysiert.