Procédé de préparation de nouvelles amides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés répondant à la formule générale:
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dans laquelle B représente un radical méthyle ou un radical alcoyloxy éventuellement substitué ne conte- nant pas plus de 4 atomes de carbone, X représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote, tel qu'un radical carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, alcoylidène amino, arylazo, acylalcoylamino ou ammonium quaternaire, ou encore tel qu'un radical de formule
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dans laquelle Rr et Ra sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle, mono ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle inférieur,
A représente un radical d'hydrocarbure aliphatique à chaîne droite contenant de cinq à neuf atomes de carbone, saturé ou comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques et R représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote d'amide ou d'imide d'un acide organique, tel qu'un acide monocarboxylique, un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule:
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dans laquelle D est un radical identique à B ou un radical hydroxy et Z est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, avec un composé de formule:
Y-A-R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif, et en ce que, lorsque D est un radical hydroxy, on le transforme en radical alcoyloxy éventuellement substitué par alcoylation.
Les composés de formule I ci-dessus dans laquelle X est un groupe de formule
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sont doués de propriétés thérapeutiques précieuses, qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Il s'agit en particulier des composés dans lesquels R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyéthyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical phtalimido ou benzamido.
Comme autres exemples de radicaux R, on peut citer les radicaux acétamido, diacétamido, et benzène sulfonamido. Un radical amido peut être transformé en un autre par hydrolyse (ou dans le cas du radical phtalimido, par traitement à l'hydrazine) et acylation ultérieure (y compris sulfonylation).
Les composés de formule I dans lesquels X désigne l'un ou l'autre des radicaux mentionnés, à l'exception de
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peuvent être eux-mêmes convertis en nouveaux composés doués d'activité thérapeutique analogue, dans lesquels X est remplacé par un groupement amino, répondant à la formule générale:
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dans laquelle R3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle inférieur.
Des radicaux X transformables en radicaux amino primaires sont les suivants: acylamino, car bonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, alcoylidène amino et arylazo.
Des radicaux X transformables en radicaux amino secondaires sont les suivants: alcoylidène amino, alcoyloxycarbonylamino et acylamino (par réduction) et acylalcoylamino (par hydrolyse).
Des radicaux X transformables en radicaux amino tertiaires sont les suivants: radicaux ammonium quaternaire (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction).
De plus, les composés ainsi obtenus et qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires, peuvent être subséquemment transformés en produits contenant des radicaux amino fortement substitués, par les méthodes connues. Par exemple, un produit contenant un radical amino primaire peut être soumis à l'action d'un agent d'alcoylation ou de l'oxyde d'alcoylène.
Lorsque X n'est pas identique à
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il n'est pas nécessaire de le transformer en une seule opération.
On peut citer comme particulièrement intéressants les produits suivants: (amino -4'- méthoxy-2'-phénoxy) - 1 -phtalimido -5- pen-
tane, (amino- 4'-méthoxy-2'- phoxy)-l- phtalimido-6-
hexane, (amin- 4' -méthoxy-2'- phénoxy)-l- phtalimido-X-
octane, (amino- 4'-méthxy-2'- phénoxy)-l- benzamid-5-
pentane, et [(dihydroxy-2"-éthyl-amino)-4'-méthoxy-2'-phénoxyj -
1-phtalimido-5-pentane.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1 :
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 24 g de méthoxy-2-nitro-4-phénol, 42, 1 g de bromure de phtalimido-5-pentyle et 5,7 g d'hydroxyde de sodium dans 15 cm3 d'eau et 75 cm3 d'éthoxy-2-éthanol; on verse ensuite dans l'eau froide. On recueille le produit solide, le lave à l'eau, et, par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient le (méthoxy-2'-nitrow4'-phénoxy)-1-phtalimido- 5-pentane, fondant à 147,5-148,50. En réduisant ce composé nitré dans la diméthylformamide par l'hy drogène en présence de nickel Raney, on obtient l'(amino-4'-méthoxy-2'-phénoxy)- 1 -phtalimido-5-pen- tane, fondant à 106, 5-108 .
On prépare de façon analogue: le (méthoxy- 2' -nitro- 4' -phénoxy)-l- phtalimido-6-
hexane, fondant à 81-830;
I'(amino-4'-méthoxy-2'-phénoxy) -I-phtalimido-o-
hexane, fondant à 86-870 ; le (méthoxy-2'- nitro- 4'- phénoxy) - t - phtalimido-8- oc-
tane, fondant à 9!1-920; l'(amino- 4'- méthoxy-2'- phénoxy) - 1 - phtalimido-8- oc-
tane, fondant à 70-710; le (nitro-4'-n-propoxy-2"-phénoxy)-l -phtalimido-5-
pentane, fondant à 129-130";
I'(amino-4'-n-propoxy-2"-phénoxy)-l -phtalimido-5-
pentane, fondant à 108-109 .
Exemple 2:
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 10 g de nitro-4-catéchol, 22 g de bromure de phtalimido5-pentyle et 3,6 g d'hydroxyde de potassium dans 20 cm3 d'eau et 150 cm3 d'éthanol, puis on refroidit et filtre. Le précipité est lavé à l'alcool et à l'eau, puis recristallisé dans l'acide acétique ; on obtient ainsi l'(hydroxy-2'-nitro-4'-phénoxy)-1-phtali- mido-5-pentane, fondant à 139-1410. On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de ce composé avec du carbonate de potassium et de l'iodure de méthyle dans l'acétone puis évapore à sec et triture le résidu avec de l'éthanol aqueux. On filtre le produit, le lave à l'eau et le recristallise dans l'acide acétique.
On obtient le (méthoxy-2'-nitro-4'-phé noxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 147,5 148,50. En réduisant ce composé nitré comme décrit dans l'exemple 1, on obtient l'(amino-4-méthoxy-2' phénoxy)-1 -phtalimido-5-pentane.
Exemple 3:
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 17,38 g de méthyl-2-nitro-4-phénol, 33,7 g de bromure de phtalimido-5-pentyle et 4,55 g d'hydroxyde de sodium dans 10 cm3 d'eau et 75 cm3 d'éthoxy-2-éthanol; on verse ensuite dans l'eau froide.
Le produit solide est filtré, lavé à l'eau et cristallisé dans l'éthanol. On obtient le (méthyl-2'-nitro-4'-phé noxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 115-1170.
En réduisant ce composé à l'hydrogène en milieu éthanolique sur oxyde de platine, on obtient l'(amino4'-méthyl-2'-phénoxy) -1-phtalimido-5-pentane, fondant à 79-810.
Exemple 4:
On ajoute 42,8 g de nitro-4-catéchol à une solution de 14 g de sodium dans l'éthanol sec. On ajoute de l'éther anhydre, filtre le dérivé sodé et sèche dans le vide. Le sel de sodium est mis en suspension dans un litre de toluène sec et on ajoute 84 cm3 d'oxyde de méthyle et de chlorométhyle. La suspension est agitée jusqu'à disparition de la coloration rouge puis lavée à l'hydroxyde de sodium 2 N et à l'eau, séchée et évaporée. En triturant le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant à 40-600, on obtient le di-(mé thoxyméthoxy)-1, 2-nitro-4-benzène, fondant à 58 590.
Ce composé est chauffé à reflux pendant 20 heures avec de l'hydroxyde de sodium N. La solution est filtrée et le filtrat refroidi et acidifié à l'acide acétique. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé dans l'éther de pétrole bouillant à 100-120 , on obtient le méthoxyméthoxy-2-nitro-4-phénol, fondant à 75-760. Un mélange de ce phénol, de bromure de phtalimido-5-pentyle et d'hydroxyde de potassium dans l'éthoxy-2-éthanol aqueux est chauffé à reflux pendant 3 heures. La solution chaude est filtrée et le filtrat est évaporé. On ajoute de l'eau au résidu et filtre le solide ; on le recristallise dans l'alcool et obtient le (méthoxyméthoxy-2'-nitro-4'phénoxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 1111130.
Par réduction catalytique de ce composé nitré selon la méthode décrite dans l'exemple 1, on obtient l'(amino-4'-méthoxyméthoxy-2'-phénoxy) - 1-phtalimi- do-5-pentane, fondant à 89-906.